Gesamtgenomische Landschaft des fortgeschrittenen EGFR-mutierten NSCLC

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
2. Mann oder Frau müssen > 19 Jahre alt sein

3. Weibliche Probanden sollten hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden und müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und vor Beginn der Dosierung nicht stillen, wenn sie gebärfähig sind oder einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden erfüllen folgende Kriterien beim Screening:

   • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
   • Frauen unter 50 Jahren würden als postmenopausal angesehen, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und die LH- und FSH-Spiegel für die Einrichtung im postmenopausalen Bereich liegen
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur
4. Männliche Probanden sollten bereit sein, eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden (siehe Einschränkungen, Abschnitt 3.8).
5. Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC, das einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist, mit lokaler Bestätigung des Vorhandenseins einer EGFR-TKI-sensibilisierenden Mutation (EGFR-Exon-19-Deletion oder L858R-Mutation), entweder allein oder in Kombination mit anderen EGFR-Mutationen, ausgenommen EGFR-Exon-20-Insertionsmutation
6. Obligatorische Bereitstellung einer frischen Tumorprobe vor Osimertinib über eine Biopsie oder chirurgische Resektion
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
8. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen haben.
9. Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) genau gemessen werden kann als ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥ 15 mm haben müssen) und die für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist
10. Bereitstellung einer Einverständniserklärung für die Sequenzierung des gesamten Genoms und des gesamten Exoms

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
2. Vorherige Behandlung mit einem EGFR TKI
3. Patientinnen mit verschiedenen Krebsarten innerhalb von 5 Jahren oder mit bösartigen Erkrankungen gleichzeitig (außer vollständig geheiltes Basalzellkarzinom der Haut oder Gebärmutterhalskrebs)
4. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von fünf Halbwertszeiten oder 3 Monaten. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten, die auf Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression abzielt, die eine Weitfeld-Strahlentherapie über 30 % der Rückenmarksreaktivität erhalten oder die sich von der Toxizität der Strahlentherapie nicht erholt haben
5. Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden), die als starke Induktoren von CYP3A4 bekannt sind (mindestens 3 Wochen zuvor). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 zu vermeiden
6. Alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, vorheriger platintherapiebedingter Neuropathie
7. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der Studie nicht wünschenswert machen oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das menschliche Immunschwächevirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
8. Patienten mit Rückenmarkskompression, symptomatischen oder instabilen Hirnmetastasen, mit Ausnahme der Patienten, die die definitive Therapie abgeschlossen haben und für mindestens 2 Wochen nach Abschluss der definitiven Therapie einen stabilen neurologischen Status hatten. Patienten, die möglicherweise Kortikosteroide zur Kontrolle von Hirnmetastasen erhalten, wenn sie 2 Wochen (14 Tage) vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Dosis erhalten haben und klinisch asymptomatisch sind, sind geeignet
9. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würde

10. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    • Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts
    • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades und Herzblock zweiten Grades.
    • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder alle bekannten Begleitmedikationen um das QT-Intervall zu verlängern und Torsades de Pointes zu verursachen.
11. Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
12. Unzureichende Knochenmarksreserve oder Organfunktion (wie durch einen der folgenden Laborwerte belegt: absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l; Thrombozytenzahl < 100 x 109/l; Hämoglobin < 90 g/l; Alaninaminotransferase > 2,5-fache ULN wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen, Aspartat-Aminotransferase > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen, Gesamt-Bilirubin > 1,5-fache ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen oder > 3-facher ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom [unkonjugierte Hyperbilirubinämie] oder Lebermetastasen, Serum-Kreatinin > 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min [gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung] – Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5-mal ULN ist
13. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen der aktiven oder inaktiven Hilfsstoffe von Osimertinib oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib
14. Schwangere oder stillende Patientinnen
15. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
16. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation
17. Transfusion von nicht leukozytendepletiertem Vollblut innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe