Strahlung während der Behandlung mit Osimertinib: eine Kohortenstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit (ROSE)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, die nicht SOC sind.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
3. Histologisch gesichertes NSCLC
4. Laufende oder geplante Osimertinib-Behandlung gemäß Marktzulassung (Erstlinienbehandlung von Tumoren, die positiv auf eine häufige oder gelegentliche EGFR-Mutation sind, oder spätere Linienbehandlung von Tumoren, die positiv auf EGFR-T790M-Mutationen sind, bewertet nach lokalem Standard. Die Erstlinientherapie ist definiert als Therapie zur Behandlung einer fortgeschrittenen Erkrankung. Jeder weiteren Therapielinie geht eine Krankheitsprogression voraus. Ein Wechsel eines Wirkstoffs innerhalb eines Regimes, um die Toxizität zu kontrollieren, definiert nicht den Beginn einer neuen Therapielinie. Experimentelle Therapien, wenn sie als separates Regime verabreicht werden, gelten als separate Therapielinie. Die Erhaltungstherapie nach einer Platin-Dublett-basierten Chemotherapie wird nicht als separates Therapieschema betrachtet.)
5. Klinische Indikation zur Strahlentherapie einer oder mehrerer Läsionen, z. B. zur lokalen Symptomkontrolle des Primärtumors oder der Metastasierung, zur oligoprogressiven Metastasierung oder zur Krankheitskontrolle mit konventioneller oder stereotaktischer Strategie. Die Strahlentherapie von Metastasen kann für Knochen-, solide Organ- oder Weichteilläsionen erfolgen; Anfangsgröße von Hirnmetastasen sollte < 3 cm sein. Lungenläsionen sollten nicht größer als 5 cm sein.
6. ECOG-Leistungsstatus 0-2.
7. Lebenserwartung ≥12 Wochen

8. Weibliche Probanden sollten hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden und müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und vor Beginn der Dosierung nicht stillen, wenn sie gebärfähig sind, oder einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden erfüllen folgende Kriterien beim Screening:

   • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und die LH- und FSH-Spiegel für die Einrichtung im postmenopausalen Bereich liegen.
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur
9. Männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, sollten bereit sein, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Azoospermische Männer benötigen keine Verhütung.
10. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Krankenhausbesuchen zur Behandlung und geplanten Nachsorgebesuchen und Untersuchungen.
11. Negativer COVID-19-Test innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Bestrahlung, wenn dies aufgrund der aktuellen regionalen COVID-19-Ausbruchssituation klinisch erforderlich ist.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie, oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
2. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder 3 Monaten, je nachdem, welcher Zeitraum größer ist
3. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
4. Alle Chemotherapien, biologischen oder hormonellen Krebstherapien außer EGFR-TKIs, die gleichzeitig oder innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss angewendet werden, oder Checkpoint-Inhibitoren innerhalb von 130 Tagen vor Studieneinschluss. Eine Hormontherapie für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
5. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die größer als Grad I sind (Ausnahme: Alopezie, Neuropathie Grad 2), die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls gefährden oder sich während der Bestrahlung verschlechtern würden
6. Kardiale Nebenwirkungen von Osimertinib werden durch Dosisreduktion nicht ausreichend gebessert, wie vom Etikett/der deutschen Fachinformation vorgeschlagen.
7. Bei Patienten mit Indikation zur Strahlentherapie von Lungenläsionen: ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, Strahlenpneumonitis Grad 2 oder höher (CTCAE V5.0) oder Steroidbehandlung erforderlich oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD, insbesondere interstitielle Lungenfibrose (IPF ).
8. Größere Operation (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie; Die Patienten müssen sich von den Folgen einer vorangegangenen größeren Operation erholt haben. Hinweis: Lokale nicht-große Operationen mit palliativer Absicht (z. B. Operation isolierter Läsionen) sind akzeptabel.
9. Angeborenes Long-QT-Syndrom

10. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    • Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts
    • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades und Herzblock zweiten Grades.
    • Patienten mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Elektrolytanomalien (einschließlich: Serum/Plasma-Kalium < LLN; Serum/Plasma-Magnesium < LLN; Serum/Plasma-Kalzium < LLN), angeboren lang QT-Syndrom, Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und Torsades de Pointes verursacht

11. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion (wie durch einen der folgenden Laborwerte belegt:

    • Absolute Neutrophilenzahl
    • Thrombozytenzahl
    • Hämoglobin
    • Alanin-Aminotransferase > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen;
    • Aspartat-Aminotransferase > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen;
    • Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder > 3-fache ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom [unkonjugierte Hyperbilirubinämie] oder Lebermetastasen;
    • Serumkreatinin > 1,5-mal ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance 1,5-mal ULN.
12. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich, Einschluss kontrollierter chronischer Infektionen (z. HIV) ist erlaubt. Teilnehmer mit einer abgeklungenen oder chronischen HBV-Infektion sind nach Ermessen des behandelnden Arztes teilnahmeberechtigt.
13. Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
14. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Osimertinib oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib.
15. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
16. Zu einer aktiven Infektion gehören alle Patienten, die wegen einer Infektion behandelt werden.
17. Klinischer Verdacht auf COVID-19 mit oder ohne negativen COVID-19-Test

18. Teilnehmer mit einer abgeschlossenen oder chronischen HBV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn sie:

    • Negativ für HBsAg und positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc-IgG] oder
    • Positiv für HBsAg, negativ für HBeAg, aber seit > 6 Monaten mit Transaminasenwerten unter ULN und HBV-DNA-Werten unter 2000 IE/ml (d. h. in einem inaktiven Trägerstatus).
19. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würde.
20. Derzeit (mindestens 3 Wochen zuvor) Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht beenden können), von denen bekannt ist, dass sie starke Induktoren von CYP3A4 sind. Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 zu vermeiden.
21. Frauen, die schwanger sind oder stillen
22. Männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Empfängnisverhütung vom Screening bis 4 Monate nach der letzten Osimertinib-Dosis anzuwenden
23. Patienten, die nicht einwilligungsfähig sind, weil sie Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 3a AMG]