Studie mit BNT111 und Cemiplimab in Kombination oder als Einzelwirkstoffe bei Patienten mit Anti-PD-1-refraktärem/rezidiviertem, inoperablem Melanom im Stadium III oder IV

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen vor jedem Screening-Verfahren die schriftliche Einverständniserklärung (ICF) unterschreiben.
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes inoperables Hautmelanom im Stadium III oder IV (metastasiert) und eine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 haben.

• Bei den Patienten muss eine bestätigte Krankheitsprogression während/nach einer zugelassenen Anti-PD-1-Therapie für Melanome gemäß Definition in RECIST 1.1 vorliegen.

  1. Vorherige Exposition gegenüber einem zugelassenen Anti-PD-1-haltigen Regime für mindestens 12 aufeinanderfolgende Wochen und
  2. Der aktuelle radiologische Verlauf muss durch zwei Scans im Abstand von 4 bis 12 Wochen bestätigt werden. Wenn die Progression von neuen Symptomen oder einer Verschlechterung des Leistungsstatus begleitet wird, die nicht auf Toxizität zurückzuführen ist, ist ein Scan ausreichend und
  3. Die Aufnahme in diese Studie muss innerhalb von 6 Monaten nach Bestätigung der Krankheitsprogression unter Anti-PD-1-Behandlung erfolgen, unabhängig von einer dazwischen liegenden Therapie.
• Die Patienten sollten Pembrolizumab oder Nivolumab (mit/ohne Ipilimumab) erhalten haben.
• Die Patienten sollten mindestens eine, aber nicht mehr als fünf Therapielinien für eine fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine zusätzliche Anti-PD-1-Therapie zu tolerieren (d. h. die Anti-PD-1-Therapie nicht aufgrund von Toxizität dauerhaft abgesetzt haben).
• Patienten müssen einen bekannten BRAF-Mutationsstatus haben.
• Patienten mit BRAF-V600-positiven Tumoren sollten zusätzlich zur Behandlung mit Pembrolizumab oder Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab eine vorherige Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor (allein oder in Kombination mit einem MEK-Inhibitor) erhalten haben. Hinweis: In Anbetracht der möglichen negativen Auswirkungen von a Patienten mit BRAF-V600-positiven Tumoren ohne klinisch signifikante tumorbezogene Symptome oder Anzeichen einer schnellen Parkinson-Erkrankung können nach vorangegangener BRAF/MEK-Therapie oder auf das Immunsystem zielenden Therapien für die Teilnahme in Frage kommen. Dies sollte auf der Beurteilung des Prüfarztes basieren UND vorausgesetzt, dass er für eine zielgerichtete BRAF-V600-Mutationstherapie nicht geeignet ist, diese nicht verträgt oder abgelehnt hat, nachdem er die Informationen über mögliche andere Therapien, einschließlich einer auf BRAF/MEK-Inhibitoren basierenden Therapie, während des Einwilligungsverfahrens erhalten hat.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 haben.
• Angemessene Knochenmarkfunktion, wie im Protokoll definiert.
• Die Patienten müssen Serumlaktatdehydrogenase (LDH) ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN) aufweisen.
• Der Patient sollte eine angemessene Leberfunktion haben, wie im Protokoll definiert.
• Der Patient sollte über eine angemessene Nierenfunktion verfügen, die anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 ml/min unter Verwendung der Gleichung für die Epidemiologie der chronischen Nierenerkrankung (CKD-EPI) beurteilt wird.
• Der Patient sollte stabil sein und eine ausreichende Gerinnung aufweisen, wie im Protokoll definiert.

• Die Patienten müssen die folgenden Biopsieproben bereitstellen:

  1. Alle Patienten: müssen eine Tumorgewebeprobe (formalinfixierte, in Paraffin eingebettete [FFPE]-Blöcke/Objektträger) aus einer frischen Biopsie, die vor dem Besuch C1D1 entnommen wurde, oder Archivgewebe zur Verfügung stellen. Das Archivgewebe kann ein FFPE-Block (nicht älter als 3 Jahre) oder frisch geschnittene Objektträger sein (besondere Lagerbedingungen und sofortiger Versand an ein Speziallabor sind erforderlich), vorzugsweise aus einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium.
  2. Patienten an ausgewählten Studienzentren: Nach zusätzlicher Zustimmung müssen die Patienten für eine Biopsie vor und während der Behandlung zugänglich sein und eine obligatorische Biopsie vorlegen, die Tumorgewebe enthält und nach Versagen/Abbruch der letzten Vorbehandlung und einer weiteren Behandlung entnommen wird Biopsie.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening ein negatives Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [beta-hCG]) haben. Patienten, die postmenopausal oder dauerhaft sterilisiert sind, können als nicht reproduktionsfähig betrachtet werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• WOCBP muss zustimmen, während der Studie ab dem Screening, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Studienbehandlung keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.
• Ein Mann, der mit einem WOCBP sexuell aktiv ist und sich keiner Vasektomie unterzogen hat, muss einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zustimmen, z /Tresorkappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen, und alle Männer dürfen während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Testbehandlung ebenfalls kein Sperma spenden.

Ausschlusskriterien:

• Die Patientinnen dürfen nicht schwanger sein oder stillen.
• Die Patienten dürfen kein uveales, akrales oder mukosales Melanom in der Vorgeschichte haben.
• Die Patienten dürfen keine anhaltenden oder neueren Anzeichen (innerhalb der letzten 5 Jahre) einer signifikanten Autoimmunerkrankung haben, die eine Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Behandlungen erforderten, die ein Risiko für immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs) darstellen könnten. Hinweis: Patienten mit autoimmunbedingter Hyperthyreose, autoimmunbedingter Hypothyreose, die sich in Remission befinden oder eine stabile Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons, Vitiligo oder Psoriasis erhalten, können eingeschlossen werden.
• Die Patienten dürfen keine bekannten primären Immundefekte haben, weder zelluläre (z. B. DiGeorge-Syndrom, T-Zell-negativer schwerer kombinierter Immundefekt [SCID]) noch kombinierte T- und B-Zell-Immunschwäche (z. B. T- und -B-negativer SCID, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Ataxia telangiectasia). , gemeinsame variable Immunschwäche).
• Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1 oder mit unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Die Patienten dürfen keine unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus, einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion haben; oder Diagnose einer Immunschwäche, die mit einer chronischen Infektion zusammenhängt oder zu einer solchen führt. Eine leichte krebsbedingte Immunschwäche (z. B. eine mit Gammaglobulin behandelte Immunschwäche ohne chronische oder rezidivierende Infektion) ist zulässig.

  1. Patienten mit bekannter HIV-Infektion und kontrollierter Infektion (nicht nachweisbare Viruslast und CD4-Zahl über 350, entweder spontan oder unter stabiler antiviraler Therapie) sind zugelassen. Bei Patienten mit kontrollierter HIV-Infektion erfolgt eine Überwachung gemäß den örtlichen Standards.
  2. Patienten mit bekanntem Hepatitis-B-Virus (HBV), die eine kontrollierte Infektion haben (Serum-Hepatitis-B-Virus-DNA-PCR, die unterhalb der Nachweisgrenze liegt UND eine antivirale Therapie gegen Hepatitis B erhalten), sind zugelassen. Patienten mit kontrollierten Infektionen müssen gemäß den lokalen Standards regelmäßig auf HBV-DNA überwacht werden. Die Patienten müssen über die letzte Dosis der Studienbehandlung hinaus mindestens 6 Monate lang eine antivirale Therapie erhalten.
  3. Patienten, die bekanntermaßen positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind und eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare HCV-RNA durch PCR entweder spontan oder als Reaktion auf eine erfolgreiche vorherige Anti-HCV-Therapie), sind zugelassen.
  4. Patienten mit HIV oder Hepatitis müssen ihre Krankheit vor Beginn und während der gesamten Dauer ihrer Teilnahme an der Studie von einem Spezialisten (z. B. Facharzt für Infektionskrankheiten oder Hepatologe) untersuchen lassen, der diese Krankheit behandelt.
• Patienten mit einer anderen primären Malignität, die sich seit mindestens 2 Jahren nicht in vollständiger Remission befindet, mit Ausnahme von Patienten mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung, Progression oder Tod (z Krebs, lokalisierter Prostatakrebs, nicht-invasiver, oberflächlicher Blasenkrebs oder duktales Mammakarzinom in situ).

Vor-/Begleittherapie:

• Aktuelle Anwendung oder Anwendung innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme in die Studie zur systemischen Immunsuppression, einschließlich:

  1. Verwendung von chronischen systemischen Steroidmedikamenten (bis zu 5 mg/Tag Prednisolon-Äquivalent sind erlaubt); Patienten, die physiologische Prednison-Ersatzdosen wegen Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz anwenden, sind förderfähig,
  2. andere klinisch relevante systemische Immunsuppression.
• Behandlung mit einer anderen Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Prüf- oder biologischer Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (6 Wochen für Nitroharnstoffe). Eine adjuvante Hormontherapie bei Brustkrebs in Langzeitremission ist erlaubt.

Andere Komorbiditäten:

• Aktuelle Hinweise auf laufende National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 Grad > 1 Toxizität früherer Therapien vor Beginn der Behandlung, mit Ausnahme von Haarausfall, Hörverlust, peripherer Neuropathie Grad 2, oder Laboranomalien, die nach Ermessen des Prüfarztes nicht als klinisch signifikant angesehen werden, und Toxizitäten vom Grad 2, die in anderen Eignungskriterien als zulässig aufgeführt sind.
• Patienten mit einer lokalen Infektion (z. B. Zellulitis, Abszess) oder einer systemischen Infektion (z. B. Lungenentzündung, Blutvergiftung), die eine systemische Antibiotikabehandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert.
• Patienten, die eine Splenektomie hatten.
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening einer größeren Operation unterzogen haben (z. B. die eine Vollnarkose erforderte), sich von der Operation nicht vollständig erholt haben oder für die während der Studienteilnahme eine Operation geplant ist.

• Aktuelle Hinweise auf neue oder wachsende Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen während des Screenings. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung sind ausgeschlossen. Patienten mit bekannten Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen können in Frage kommen, wenn sie:

  1. Strahlentherapie oder eine andere geeignete Therapie für Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen hatten,
  2. keine neurologischen Symptome haben, die auf die aktuellen Hirnläsionen zurückzuführen sind,
  3. eine stabile Gehirn- oder Wirbelsäulenerkrankung auf dem CT- oder MRT-Scan innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung haben (bestätigt durch stabile Läsionen auf zwei Scans im Abstand von mindestens 4 Wochen),
  4. innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Steroidtherapie benötigen,
  5. Wirbelsäulenmetastasen sind erlaubt, es sei denn, es wird eine bevorstehende Fraktur oder Kompression des Rückenmarks erwartet.

• Geschichte oder aktuelle Anzeichen einer signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Angina pectoris, die eine antianginöse Medikation erfordert, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, schwere Erregungsstörung oder klinisch signifikante Herzklappenerkrankung,
  2. QTc (F)-Verlängerung > 480 ms,
  3. arterielle Thrombose oder Lungenembolie innerhalb von ≤ 6 Monaten vor Behandlungsbeginn,
  4. Myokardinfarkt innerhalb von ≤ 6 Monaten vor Behandlungsbeginn,
  5. Perikarditis (jeder NCI-CTCAE-Grad), Perikarderguss (NCI-CTCAE-Grad ≥ 2), nicht maligner Pleuraerguss (NCI-CTCAE-Grad ≥ 2) oder maligner Pleuraerguss (NCI-CTCAE-Grad ≥ 3) innerhalb von ≤ 6 Monaten zuvor Beginn der Behandlung,
  6. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF) Grad ≥ 3 oder Kriterien der New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ II innerhalb von ≤ 6 Monaten vor Beginn der Behandlung.
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten haben.

Andere Ausschlüsse:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Vorhandensein einer schweren gleichzeitigen Krankheit oder eines anderen Zustands (z. B. psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Umstände), die eine angemessene Nachsorge und Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.