Essai avec BNT111 et Cemiplimab en association ou en tant qu'agents uniques chez des patients atteints d'un mélanome de stade III ou IV réfractaire aux anti-PD-1/récidivant, non résécable

Critère d'intégration:

• Les patients doivent signer le formulaire écrit de consentement éclairé (ICF) avant toute procédure de dépistage.
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans à la date de signature du consentement éclairé.
• Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'essai.
• Les patients doivent avoir un mélanome cutané non résécable de stade III ou IV (métastatique) confirmé histologiquement et une maladie mesurable par RECIST 1.1.

• Les patients doivent avoir une progression confirmée de la maladie pendant/après un traitement anti-PD-1 approuvé pour le mélanome tel que défini par RECIST 1.1.

  1. Exposition antérieure à un régime contenant un anti-PD-1 approuvé pendant au moins 12 semaines consécutives et
  2. Progression radiologique actuelle à confirmer par deux scanners espacés de 4 à 12 semaines. Si la progression s'accompagne de nouveaux symptômes ou d'une détérioration de l'indice de performance non attribuée à la toxicité, une échographie suffit et
  3. L'inclusion dans cet essai doit avoir lieu dans les 6 mois suivant la confirmation de la progression de la maladie sous traitement anti-PD-1, quel que soit le traitement intermédiaire.
• Les patients doivent avoir reçu du pembrolizumab ou du nivolumab (avec/sans ipilimumab).
• Les patients doivent avoir reçu au moins une mais pas plus de cinq lignes de traitement antérieur pour une maladie avancée.
• Les patients doivent être en mesure de tolérer un traitement anti-PD-1 supplémentaire (c'est-à-dire qu'ils n'ont pas interrompu définitivement le traitement anti-PD-1 en raison d'une toxicité).
• Les patients doivent avoir un statut mutationnel BRAF connu.
• Les patients atteints de tumeur(s) positive(s) à BRAF V600 doivent avoir reçu un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF (seul ou en association avec un inhibiteur de MEK) en plus d'un traitement par pembrolizumab ou nivolumab avec ou sans ipilimumab une thérapie BRAF/MEK antérieure sur des thérapies ciblant le système immunitaire, les patients atteints de tumeurs BRAF V600 positives sans symptômes liés à la tumeur cliniquement significatifs ou preuve de PD rapide peuvent être éligibles pour participer. Cela doit être basé sur l'évaluation de l'investigateur ET à condition qu'il soit inéligible, intolérant ou ait refusé le traitement ciblé par la mutation BRAF V600 après avoir reçu les informations sur d'autres traitements possibles, y compris le traitement à base d'inhibiteurs de BRAF/MEK au cours du processus de consentement éclairé.
• Les patients doivent avoir un indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, telle que définie dans le protocole.
• Les patients doivent avoir une lactate déshydrogénase sérique (LDH) ≤ limite supérieure de la normale (LSN).
• Le patient doit avoir une fonction hépatique adéquate, telle que définie dans le protocole.
• Le patient doit avoir une fonction rénale adéquate, évaluée par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 30 mL/min à l'aide de l'équation de collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI).
• Le patient doit être stable avec une coagulation adéquate, comme défini dans le protocole.

• Les patients doivent fournir les échantillons de biopsie suivants :

  1. Tous les patients : doivent fournir un échantillon de tissu tumoral (blocs/lames inclus dans de la paraffine fixée au formol [FFPE]) provenant d'une biopsie fraîche prélevée avant la visite C1D1, ou des tissus d'archives. Le tissu d'archives peut être un bloc FFPE (pas plus de 3 ans) ou des lames fraîchement coupées (des conditions de stockage spéciales et un envoi immédiat au laboratoire spécialisé sont nécessaires), de préférence issus d'un stade avancé de la maladie.
  2. Patients sur des sites d'essai sélectionnés : Après un consentement supplémentaire, les patients doivent être disposés à subir une biopsie avant et pendant le traitement et doivent fournir une biopsie obligatoire contenant du tissu tumoral et prise après l'échec/l'arrêt du dernier traitement antérieur et une biopsie en cours de traitement. biopsie.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un sérum négatif (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [bêta-hCG]) lors du dépistage. Les patientes ménopausées ou stérilisées de façon permanente peuvent être considérées comme n'ayant pas de potentiel reproductif. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament à l'essai.
• WOCBP doit accepter de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de procréation assistée pendant l'essai à partir du dépistage, pendant l'essai et pendant 6 mois après avoir reçu le dernier traitement d'essai.
• Un homme qui est sexuellement actif avec un WOCBP et qui n'a pas subi de vasectomie doit accepter d'utiliser une méthode contraceptive de barrière, par exemple, soit un préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide, soit un partenaire avec une cape occlusive (diaphragme ou cervicale). /bouchons) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide, et tous les hommes ne doivent pas non plus donner de sperme pendant l'essai et pendant 6 mois après avoir reçu le dernier traitement d'essai.

Critère d'exclusion:

• Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter.
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de mélanome uvéal, acral ou muqueux.
• Les patients ne doivent présenter aucune preuve en cours ou récente (au cours des 5 dernières années) d'une maladie auto-immune importante nécessitant un traitement par des traitements immunosuppresseurs systémiques pouvant présenter un risque d'événements indésirables liés au système immunitaire (EIir). Remarque : Les patients atteints d'hyperthyroïdie auto-immune, d'hypothyroïdie auto-immune en rémission ou recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde, de vitiligo ou de psoriasis peuvent être inclus.
• Les patients ne doivent pas présenter d'immunodéficiences primaires connues, qu'elles soient cellulaires (par exemple, syndrome de DiGeorge, immunodéficience combinée sévère à cellules T négatives [SCID]) ou immunodéficiences combinées à cellules T et B (par exemple, SCID T et -B négatif, syndrome de Wiskott Aldrich, ataxie télangiectasie , immunodéficience commune variable).
• Les patients atteints de diabète sucré de type 1 non contrôlé ou d'insuffisance surrénalienne non contrôlée ne sont pas éligibles.

• Les patients ne doivent pas avoir d'infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine, l'hépatite B ou l'hépatite C ; ou diagnostic d'immunodéficience liée à une infection chronique ou entraînant une infection chronique. Une immunodéficience légère liée au cancer (telle qu'une immunodéficience traitée avec des gammaglobulines et sans infection chronique ou récurrente) est autorisée.

  1. Les patients dont le VIH est connu et dont l'infection est contrôlée (charge virale indétectable et taux de CD4 supérieur à 350, spontanément ou sous traitement antiviral stable) sont autorisés. Pour les patients dont l'infection par le VIH est contrôlée, la surveillance sera effectuée conformément aux normes locales.
  2. Les patients avec le virus de l'hépatite B (VHB) connu qui ont une infection contrôlée (PCR ADN du virus de l'hépatite B sérique qui est en dessous de la limite de détection ET recevant un traitement antiviral pour l'hépatite B) sont autorisés. Les patients dont les infections sont contrôlées doivent subir une surveillance périodique de l'ADN du VHB conformément aux normes locales. Les patients doivent rester sous traitement antiviral pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement d'essai.
  3. Les patients qui sont positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) et qui ont une infection contrôlée (ARN du VHC indétectable par PCR, soit spontanément, soit en réponse à un traitement antérieur réussi d'un traitement anti-VHC) sont autorisés.
  4. Les patients atteints du VIH ou de l'hépatite doivent faire examiner leur maladie par le spécialiste (par exemple, un infectiologue ou un hépatologue) qui gère cette maladie avant le début et pendant toute la durée de leur participation à l'essai.
• Les patientes atteintes d'une autre tumeur maligne primitive qui n'a pas été en rémission complète depuis au moins 2 ans, à l'exception de celles qui présentent un risque négligeable de métastases, de progression ou de décès (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, un traitement basal ou épidermoïde cancer, cancer localisé de la prostate, cancer superficiel non invasif de la vessie ou carcinome canalaire du sein in situ).

Traitement antérieur/concomitant :

• Utilisation actuelle ou utilisation dans les 3 mois précédant l'inscription à l'essai d'une immunosuppression systémique, y compris :

  1. utilisation de stéroïdes systémiques chroniques (jusqu'à 5 mg/jour d'équivalent de prednisolone sont autorisés) ; les patients utilisant des doses physiologiques de substitution de prednisone pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire sont éligibles,
  2. autre immunosuppression systémique cliniquement pertinente.
• Traitement avec une autre thérapie anticancéreuse, y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie anticancéreuse expérimentale ou biologique dans les 3 semaines précédant la première dose du traitement d'essai (6 semaines pour les nitrosureas). L'hormonothérapie adjuvante utilisée pour le cancer du sein en rémission à long terme est autorisée.

Autres comorbidités :

• Preuve actuelle de la toxicité continue des critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) v5.0 de grade > 1 des traitements antérieurs avant le début du traitement, à l'exception de la perte de cheveux, de la perte auditive, de la neuropathie périphérique de grade 2 ou les anomalies de laboratoire non considérées comme cliniquement significatives à la discrétion de l'investigateur, et les toxicités de grade 2 répertoriées comme autorisées dans d'autres critères d'éligibilité.
• Patients ayant une infection locale (par exemple, cellulite, abcès) ou une infection systémique (par exemple, pneumonie, septicémie) nécessitant un traitement antibiotique systémique dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement d'essai.
• Patients ayant subi une splénectomie.
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, nécessitant une anesthésie générale) dans les 4 semaines précédant le dépistage, qui ne se sont pas complètement remis de la chirurgie ou qui ont une intervention chirurgicale prévue pendant la période de participation à l'essai.

• Preuve actuelle de métastases cérébrales ou vertébrales nouvelles ou en croissance lors du dépistage. Les patients atteints de maladie leptoméningée sont exclus. Les patients présentant des métastases cérébrales ou vertébrales connues peuvent être éligibles s'ils :

  1. eu une radiothérapie ou un autre traitement approprié pour les métastases osseuses cérébrales ou vertébrales,
  2. ne présentent aucun symptôme neurologique pouvant être attribué aux lésions cérébrales actuelles,
  3. avoir une maladie cérébrale ou rachidienne stable au scanner ou à l'IRM dans les 4 semaines précédant la signature du consentement éclairé (confirmé par des lésions stables sur deux scanners à au moins 4 semaines d'intervalle),
  4. ne nécessitent pas de corticothérapie dans les 14 jours précédant la première dose du traitement d'essai,
  5. les métastases osseuses de la colonne vertébrale sont autorisées, sauf si une fracture ou une compression médullaire imminente est anticipée.

• Antécédents ou preuves actuelles de maladies cardiovasculaires importantes, y compris, mais sans s'y limiter :

  1. angine de poitrine nécessitant des médicaments anti-angineux, arythmie(s) cardiaque(s) non contrôlée(s), anomalie grave de la conduction ou maladie valvulaire cliniquement significative,
  2. Allongement du QTc (F) > 480 ms,
  3. thrombose artérielle ou embolie pulmonaire dans les ≤ 6 mois précédant le début du traitement,
  4. infarctus du myocarde dans les ≤ 6 mois précédant le début du traitement,
  5. péricardite (tout grade NCI-CTCAE), épanchement péricardique (grade NCI-CTCAE ≥ 2), épanchement pleural non malin (grade NCI-CTCAE ≥ 2) ou épanchement pleural malin (grade NCI-CTCAE ≥ 3) dans les ≤ 6 mois précédant le début du traitement,
  6. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique de grade ≥ 3 ou critères de la New York Heart Association (NYHA) Classe ≥ II dans les ≤ 6 mois avant le début du traitement.
• Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 28 jours suivant le début prévu du traitement d'essai.

Autres exclusions :

• Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients.
• Présence d'une maladie concomitante grave ou d'une autre condition (par exemple, circonstances psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques) qui ne permet pas un suivi adéquat et le respect du protocole.