Badanie z BNT111 i cemiplimabem w skojarzeniu lub jako pojedyncze środki u pacjentów z opornym na leczenie/nawracającym czerniakiem w stadium III lub IV opornym na leczenie anty-PD-1

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą podpisać pisemny formularz świadomej zgody (ICF) przed jakąkolwiek procedurą przesiewową.
• Pacjenci muszą być w wieku ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.
• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego nieoperacyjnego czerniaka skóry stopnia III lub IV (z przerzutami) i mierzalną chorobę według RECIST 1.1.

• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną progresję choroby w trakcie lub po leczeniu zatwierdzonym schematem leczenia czerniaka anty-PD-1, zgodnie z definicją RECIST 1.1.

  1. Wcześniejsza ekspozycja na zatwierdzony schemat zawierający anty-PD-1 przez co najmniej 12 kolejnych tygodni i
  2. Obecna progresja radiologiczna do potwierdzenia dwoma skanami w odstępie od 4 do 12 tygodni. Jeśli progresji towarzyszą nowe objawy lub pogorszenie stanu sprawności nie związane z toksycznością, wystarczy jedno badanie
  3. Włączenie do tego badania musi nastąpić w ciągu 6 miesięcy od potwierdzenia progresji choroby podczas leczenia anty-PD-1, niezależnie od jakiejkolwiek terapii interweniującej.
• Pacjenci powinni otrzymać pembrolizumab lub niwolumab (z ipilimumabem lub bez).
• Pacjenci powinni otrzymać co najmniej jedną, ale nie więcej niż pięć linii wcześniejszej terapii zaawansowanej choroby.
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować dodatkową terapię anty-PD-1 (tj. nie przerywać trwale terapii anty-PD-1 z powodu toksyczności).
• Pacjenci muszą mieć znany status mutacji BRAF.
• Pacjenci z nowotworami BRAF V600-dodatnimi powinni otrzymać wcześniej leczenie inhibitorem BRAF (samodzielnie lub w skojarzeniu z inhibitorem MEK) oprócz leczenia pembrolizumabem lub niwolumabem z ipilimumabem lub bez. Uwaga: Biorąc pod uwagę możliwy negatywny wpływ uprzedniej terapii BRAF/MEK w ramach terapii ukierunkowanych na układ odpornościowy, pacjenci z nowotworami BRAF V600-dodatnimi bez klinicznie istotnych objawów związanych z nowotworem lub oznakami szybkiej PD mogą kwalifikować się do udziału. Powinno to opierać się na ocenie badacza ORAZ pod warunkiem, że nie kwalifikują się, nie tolerują lub odmówili terapii ukierunkowanej na mutację BRAF V600 po otrzymaniu informacji o możliwych innych terapiach, w tym terapii opartej na inhibitorach BRAF/MEK, podczas procesu uzyskiwania świadomej zgody.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, zgodnie z protokołem.
• Pacjenci muszą mieć stężenie dehydrogenazy mleczanowej w surowicy (LDH) ≤ górnej granicy normy (GGN).
• Pacjent powinien mieć odpowiednią czynność wątroby, jak określono w protokole.
• Pacjent powinien mieć prawidłową czynność nerek, ocenianą na podstawie szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 30 ml/min przy użyciu równania współpracy epidemiologicznej przewlekłej choroby nerek (CKD-EPI).
• Pacjent powinien być stabilny z odpowiednią koagulacją, jak określono w protokole.

• Pacjenci muszą dostarczyć następujące próbki biopsji:

  1. Wszyscy pacjenci: muszą dostarczyć próbkę tkanki guza (bloczki/szkiełka utrwalone w formalinie, zatopione w parafinie [FFPE]) ze świeżej biopsji pobranej przed Wizytą C1D1 lub tkankę archiwalną. Tkanką archiwalną może być blok FFPE (nie starszy niż 3 lata) lub świeżo wycięte preparaty (wymagane są specjalne warunki przechowywania i natychmiastowy transport do specjalistycznego laboratorium), najlepiej pochodzące z zaawansowanego stadium choroby.
  2. Pacjenci w wybranych ośrodkach badawczych: po uzyskaniu dodatkowej zgody pacjenci muszą kwalifikować się do biopsji przed leczeniem i w trakcie leczenia oraz muszą przedstawić obowiązkową biopsję, która zawiera tkankę nowotworową i jest wykonywana po niepowodzeniu/zaprzestaniu ostatniego wcześniejszego leczenia i w trakcie leczenia biopsja.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny surowicę (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [beta-hCG]) podczas badań przesiewowych. Pacjentki po menopauzie lub poddane trwałej sterylizacji można uznać za niemające potencjału rozrodczego. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej próby leku.
• WOCBP musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) do rozrodu wspomaganego w okresie rozpoczynającym się w momencie badania przesiewowego, w trakcie trwania badania i przez 6 miesięcy po ostatnim zabiegu próbnym.
• Mężczyzna, który jest aktywny seksualnie z WOCBP i nie miał wazektomii, musi wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji, np. /czepki do sklepienia) pianką/żelem/filmem/kremem/czopkiem plemnikobójczym, a także wszystkim mężczyznom zabrania się oddawania nasienia w trakcie badania i przez 6 miesięcy po ostatnim zabiegu próbnym.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogą być w ciąży ani karmić piersią.
• Pacjenci nie mogą mieć w wywiadzie czerniaka błony naczyniowej, akralnej ani błony śluzowej.
• Pacjenci nie mogą mieć trwających ani niedawnych dowodów (w ciągu ostatnich 5 lat) na istotną chorobę autoimmunologiczną, która wymagałaby leczenia ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, które mogą stwarzać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego (irAE). Uwaga: Pacjenci z nadczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, którzy są w remisji lub otrzymują stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy, bielactwo nabyte lub łuszczycę.
• Pacjenci nie mogą mieć żadnych znanych pierwotnych niedoborów odporności, ani komórkowych (np. zespół DiGeorge'a, ciężki złożony niedobór odporności z niedoborem limfocytów T [SCID]), ani złożonych niedoborów odporności związanych z limfocytami T i B (np. SCID T i -B ujemny, zespół Wiskotta-Aldricha, ataksja teleangiektazja pospolity zmienny niedobór odporności).
• Pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą typu 1 lub z niekontrolowaną niewydolnością kory nadnerczy nie kwalifikują się.

• Pacjenci nie mogą mieć niekontrolowanego zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności, zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C; lub rozpoznanie niedoboru odporności, który jest związany z przewlekłą infekcją lub powoduje ją. Dopuszczalny jest łagodny niedobór odporności związany z rakiem (taki jak niedobór odporności leczony gamma globuliną i bez przewlekłej lub nawracającej infekcji).

  1. Pacjenci z rozpoznanym wirusem HIV, którzy mają kontrolowaną infekcję (niewykrywalne miano wirusa i liczba CD4 powyżej 350, spontanicznie lub w ramach stabilnego schematu przeciwwirusowego) są dopuszczeni. W przypadku pacjentów z kontrolowanym zakażeniem wirusem HIV monitorowanie będzie prowadzone zgodnie z lokalnymi standardami.
  2. Pacjenci ze znanym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), którzy mają kontrolowaną infekcję (PCR DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy poniżej granicy wykrywalności ORAZ otrzymujący terapię przeciwwirusową przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B) są dopuszczeni. Pacjenci z kontrolowanymi zakażeniami muszą być poddawani okresowej kontroli HBV DNA zgodnie z lokalnymi normami. Pacjenci muszą pozostać na terapii przeciwwirusowej przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.
  3. Pacjenci, u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), którzy mają kontrolowaną infekcję (niewykrywalny RNA HCV metodą PCR albo spontanicznie, albo w odpowiedzi na pomyślną wcześniejszą terapię anty-HCV) są dopuszczeni.
  4. Pacjenci z HIV lub wirusowym zapaleniem wątroby muszą zostać zbadani przez specjalistę (np. specjalistę chorób zakaźnych lub hepatologa) leczącego tę chorobę przed rozpoczęciem i przez cały czas trwania ich udziału w badaniu.
• Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym, który nie był w całkowitej remisji przez co najmniej 2 lata, z wyjątkiem pacjentów z nieistotnym ryzykiem przerzutów, progresji lub zgonu (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry rak, zlokalizowany rak prostaty, nieinwazyjny, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak przewodowy sutka in situ).

Wcześniejsza/jednoczesna terapia:

• Obecne stosowanie lub stosowanie w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania ogólnoustrojowej supresji immunologicznej, w tym:

  1. stosowanie przewlekle ogólnoustrojowych leków steroidowych (dopuszczalna dawka ekwiwalentu prednizolonu do 5 mg/dobę); kwalifikują się pacjenci stosujący fizjologiczne dawki zastępcze prednizonu z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki,
  2. inne istotne klinicznie układowe immunosupresje.
• Leczenie inną terapią przeciwnowotworową, w tym chemioterapią, radioterapią, eksperymentalną lub biologiczną terapią przeciwnowotworową w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką leczenia próbnego (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników). Hormonoterapia adjuwantowa stosowana w raku piersi w długotrwałej remisji jest dozwolona.

Inne choroby współistniejące:

• Aktualne dowody na toksyczność wcześniejszych terapii National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 stopnia > 1 przed rozpoczęciem leczenia, z wyjątkiem utraty włosów, utraty słuchu, neuropatii obwodowej stopnia 2 lub nieprawidłowości laboratoryjne, które według uznania badacza nie zostały uznane za istotne klinicznie, oraz te toksyczności Stopnia 2 wymienione jako dozwolone w innych kryteriach kwalifikacji.
• Pacjenci z miejscową infekcją (np. zapalenie tkanki łącznej, ropień) lub infekcją ogólnoustrojową (np. zapalenie płuc, posocznica), która wymaga ogólnoustrojowego leczenia antybiotykami w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leczenia próbnego.
• Pacjenci po splenektomii.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (np. wymagającą znieczulenia ogólnego) w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, nie w pełni wyzdrowiali po operacji lub mają operację zaplanowaną w czasie udziału w badaniu.

• Aktualne dowody nowych lub rosnących przerzutów do mózgu lub kręgosłupa podczas badań przesiewowych. Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub kręgosłupa mogą się kwalifikować, jeśli:

  1. miał radioterapię lub inną odpowiednią terapię przerzutów do mózgu lub kości kręgosłupa,
  2. nie mają objawów neurologicznych, które można przypisać obecnym uszkodzeniom mózgu,
  3. masz stabilną chorobę mózgu lub kręgosłupa w badaniu CT lub MRI w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody (potwierdzoną stabilnymi zmianami na dwóch skanach w odstępie co najmniej 4 tygodni),
  4. nie wymagają sterydoterapii w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki leku próbnego,
  5. dopuszczalne są przerzuty do kości kręgosłupa, chyba że przewiduje się nieuchronne złamanie lub ucisk rdzenia kręgowego.

• Historia lub aktualne dowody istotnej choroby sercowo-naczyniowej, w tym między innymi:

  1. dławica piersiowa wymagająca leczenia przeciwdławicowego, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, ciężkie zaburzenia przewodzenia lub klinicznie istotna wada zastawkowa,
  2. wydłużenie odstępu QTc (F) > 480 ms,
  3. zakrzepica tętnicza lub zatorowość płucna w ciągu ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia,
  4. zawał mięśnia sercowego w ciągu ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia,
  5. zapalenie osierdzia (dowolnego stopnia wg NCI-CTCAE), wysięk osierdziowy (stopień ≥ 2 wg NCI-CTCAE), niezłośliwy wysięk opłucnowy (stopień ≥ 2 wg NCI-CTCAE) lub złośliwy wysięk opłucnowy (stopień ≥ 3 wg NCI-CTCAE) w ciągu ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęcie leczenia,
  6. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) stopnia ≥ 3. lub według kryteriów New York Heart Association (NYHA) Klasa ≥ II w ciągu ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 28 dni od planowanego rozpoczęcia terapii próbnej.

Inne wyłączenia:

• Znana nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Obecność ciężkiej współistniejącej choroby lub innego stanu (np. okoliczności psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne), który nie pozwala na odpowiednią obserwację i przestrzeganie protokołu.