抗PD-1不応性/再発、切除不能なステージIIIまたはIVの黒色腫患者におけるBNT111とセミプリマブの併用または単剤による試験

包含基準:

• 患者は、スクリーニング手順の前に、書面によるインフォームド コンセント フォーム (ICF) に署名する必要があります。
• -患者は、インフォームドコンセントに署名した日付で18歳以上でなければなりません。
• 患者は、予定された訪問、治療スケジュール、臨床検査、および試験のその他の要件に進んで従うことができなければなりません。
• -患者は組織学的に確認された切除不能なステージIIIまたはIV（転移性）の皮膚黒色腫およびRECIST 1.1による測定可能な疾患を持っている必要があります。

• 患者は、RECIST 1.1 で定義されているメラノーマに対する承認された抗 PD-1 レジメンの実行中または実行後に、疾患の進行が確認されている必要があります。

  1. -承認された抗PD-1を含むレジメンへの以前の曝露 少なくとも12週間連続し、
  2. 現在の放射線学的進行は、4 ～ 12 週間間隔で 2 回のスキャンによって確認されます。 進行が新たな症状、または毒性に起因しない全身状態の悪化を伴う場合、1 回のスキャンで十分であり、
  3. この試験への参加は、介入療法に関係なく、抗 PD-1 治療による疾患の進行が確認されてから 6 か月以内でなければなりません。
• 患者はペムブロリズマブまたはニボルマブ（イピリムマブの有無にかかわらず）を受けている必要があります。
• 患者は、進行性疾患に対して少なくとも 1 ライン以上 5 ライン以下の前治療を受けている必要があります。
• -患者は、追加の抗PD-1療法に耐えることができなければなりません（つまり、毒性のために抗PD-1療法を永久に中止しませんでした）.
• 患者は既知の BRAF 変異状態を持っている必要があります。
• BRAF V600陽性腫瘍を有する患者は、ペムブロリズマブまたはイピリムマブ併用または非併用のニボルマブによる治療に加えて、BRAF阻害剤（単独またはMEK阻害剤との併用）による前治療を受けている必要があります。 BRAF V600 陽性腫瘍で、臨床的に重大な腫瘍関連症状のない患者、または急速な PD の証拠がない免疫系標的療法での以前の BRAF/MEK 治療は、参加の対象となる場合があります。 これは、治験責任医師の評価に基づく必要があり、かつ、インフォームド コンセント プロセス中に BRAF/MEK 阻害剤ベースの治療法を含む他の可能性のある治療法に関する情報を受け取った後、BRAF V600 変異標的療法に不適格、不耐性、または拒否した場合に限ります。
• -患者は東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）≤1を持っている必要があります。
• -プロトコルで定義されている適切な骨髄機能。
• -患者は血清乳酸脱水素酵素（LDH）≦正常上限（ULN）でなければなりません。
• -プロトコルで定義されているように、患者は適切な肝機能を持っている必要があります。
• 患者は、慢性腎臓病疫学共同研究 (CKD-EPI) 式を使用して推定糸球体濾過率 (eGFR) ≥ 30 mL/min で評価された、適切な腎機能を備えている必要があります。
• プロトコルで定義されているように、患者は適切な凝固で安定している必要があります。

• 患者は以下の生検サンプルを提供する必要があります。

  1. すべての患者: 訪問 C1D1 またはアーカイブ組織の前に収集された新鮮な生検からの腫瘍組織サンプル (ホルマリン固定パラフィン包埋 [FFPE] ブロック/スライド) を提供する必要があります。 アーカイブ組織は、FFPE ブロック (3 年以内) または切りたてのスライド (特別な保管条件と専門ラボへの即時発送が必要) であり、できれば進行した病期に由来するものです。
  2. 選択された治験実施施設の患者: 追加の同意後、患者は治療前および治療中の生検を受けやすく、腫瘍組織を含む必須の生検を提供する必要があります。生検。
• 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、スクリーニング時に血清 (β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン [β-hCG]) が陰性でなければなりません。 閉経後または永久不妊手術を受けた患者は、生殖能力がないとみなすことができます。 -生殖能力のある女性患者は、最後の治験薬投与中および投与後6か月間、非常に効果的な避妊薬を使用することに同意する必要があります。
• WOCBP は、スクリーニング時から開始する試験中、試験中、および最後の試験治療を受けてから 6 か月間、生殖補助の目的で卵子 (卵子、卵母細胞) を提供しないことに同意する必要があります。
• WOCBP で性的に活発で、精管切除を受けていない男性は、避妊のバリア法を使用することに同意する必要があります。たとえば、殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬を使用したコンドーム、または密閉キャップ (ダイヤフラムまたは子宮頸管) を使用したパートナーのいずれかです。 /vault caps) 殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬を使用し、すべての男性は、トライアル中および最後のトライアル治療を受けてから 6 か月間、精子を提供してはなりません。

除外基準:

• 患者は妊娠中または授乳中であってはなりません。
• 患者は、ぶどう膜、先端部、または粘膜黒色腫の病歴があってはなりません。
• 患者は、免疫関連の有害事象（irAE）のリスクをもたらす可能性のある全身性免疫抑制治療による治療を必要とする重大な自己免疫疾患の進行中または最近（過去 5 年以内）の証拠を持っていてはなりません。 注: 自己免疫関連の甲状腺機能亢進症、自己免疫関連の甲状腺機能低下症の患者で、寛解状態にあるか、甲状腺置換ホルモン、白斑、または乾癬の用量が安定している患者が含まれる場合があります。
• -患者は、細胞性（例、ディジョージ症候群、T細胞陰性の重症複合免疫不全[SCID]）または複合TおよびB細胞免疫不全（例、Tおよび-B陰性SCID、ウィスコットアルドリッチ症候群、毛細血管拡張性運動失調症）のいずれかの既知の原発性免疫不全を持っていてはなりません、一般的な変数の免疫不全)。
• コントロールされていない1型糖尿病またはコントロールされていない副腎機能不全の患者は適格ではありません。

• -患者は、ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎またはC型肝炎感染による制御されていない感染があってはなりません。慢性感染症に関連する、または慢性感染症を引き起こす免疫不全の診断。 軽度の癌関連免疫不全（ガンマグロブリンで治療され、慢性感染または再発感染がない免疫不全など）は許可されます。

  1. 感染が制御されている既知の HIV 患者 (ウイルス負荷が検出されず、CD4 数が 350 を超えている場合は、自発的にまたは安定した抗ウイルス療法を受けている)。 HIV感染が制御されている患者については、地域の基準に従ってモニタリングが実施されます。
  2. -感染が制御されている既知のB型肝炎ウイルス（HBV）の患者（血清B型肝炎ウイルスDNA PCRが検出限界を下回り、B型肝炎の抗ウイルス療法を受けている）は許可されています。 感染が制御されている患者は、地域の基準に従って定期的に HBV DNA のモニタリングを受けなければなりません。 患者は、試験治療の最後の投与から少なくとも6か月間、抗ウイルス療法を継続する必要があります。
  3. C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性で、感染を制御していることが知られている患者（自発的に、または抗HCV療法の成功した以前のコースに応答して、PCRでHCV RNAが検出されない）は許可されています。
  4. HIV または肝炎の患者は、この疾患を管理する専門家 (感染症専門医または肝臓専門医など) による疾患のレビューを受けなければなりません。
• -少なくとも2年間完全寛解していない別の原発性悪性腫瘍の患者、ただし、転移、進行、または死亡のリスクがごくわずかである患者（適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、基底細胞または扁平上皮皮膚など）癌、限局性前立腺癌、非浸潤性、表在性膀胱癌または上皮内乳管癌)。

前/併用療法：

• -現在の使用または以下を含む全身性免疫抑制の試験登録前の3か月以内の使用：

  1. 慢性的な全身性ステロイド薬の使用 (最大 5 mg/日相当のプレドニゾロンが許可されています); -副腎または下垂体の機能不全のためにプレドニゾンの生理学的補充用量を使用している患者が適格であり、
  2. その他の臨床的に関連する全身性免疫抑制。
• -試験治療の初回投与前3週間以内の化学療法、放射線療法、治験、または生物学的がん治療を含む他の抗がん療法による治療（ニトロ尿素の場合は6週間）。 長期寛解期の乳がんに使用される補助ホルモン療法は許可されています。

その他の合併症：

• 進行中の国立がん研究所有害事象共通用語基準 (NCI-CTCAE) v5.0 の現在の証拠 治療開始前の以前の治療のグレード > 1 の毒性、脱毛、難聴、グレード 2 の末梢神経障害、または研究者の裁量により臨床的に重要とは見なされない実験室の異常、および他の適格基準で許可されているとしてリストされているグレード 2 の毒性。
• -局所感染症（蜂窩織炎、膿瘍など）または全身感染症（肺炎、敗血症など）を患っており、試験治療の初回投与前2週間以内に全身抗生物質治療が必要な患者。
• 脾臓摘出術を受けた患者。
• -スクリーニング前の4週間以内に大手術（例：全身麻酔が必要）を受けた患者、手術から完全に回復していない患者、または試験参加時に手術が計画されている患者。

• -スクリーニング中の脳または脊椎転移の新規または増殖の現在の証拠。 軟髄膜疾患のある患者は除外されます。 既知の脳転移または脊椎転移がある患者は、以下の場合に適格となる可能性があります。

  1. 脳または脊椎の骨転移に対して放射線療法または別の適切な治療を受けた、
  2. 現在の脳病変に起因すると考えられる神経学的症状がなく、
  3. -インフォームドコンセントに署名する前の4週間以内にCTまたはMRIスキャンで安定した脳または脊髄疾患がある（少なくとも4週間離れた2つのスキャンで安定した病変によって確認される）、
  4. -試験治療の初回投与前14日以内にステロイド療法を必要としない、
  5. 差し迫った骨折または脊髄圧迫が予想される場合を除き、脊椎骨転移は許容されます。

• 以下を含むがこれらに限定されない重大な心血管疾患の病歴または現在の証拠：

  1. 抗狭心症薬を必要とする狭心症、制御不能な心不整脈、重度の伝導異常、または臨床的に重要な弁膜症、
  2. QTc (F) 延長 > 480 ms、
  3. -治療開始前の≤6か月以内の動脈血栓症または肺塞栓症、
  4. -治療開始前の≤6か月以内の心筋梗塞、
  5. -心膜炎（任意のNCI-CTCAEグレード）、心膜液貯留（NCI-CTCAEグレード≧​​2）、非悪性胸水（NCI-CTCAEグレード≧​​2）または悪性胸水（NCI-CTCAEグレード≧​​3）の前6ヶ月以内治療開始、
  6. -グレード3以上の症候性うっ血性心不全（CHF）またはニューヨーク心臓協会（NYHA）の基準 クラス≧II 治療開始前の6ヶ月以内。
• -試験治療の開始予定から28日以内に生ワクチンを接種した患者。

その他の除外:

• -活性物質または賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症。
• -重度の併発疾患またはその他の状態（心理的、家族的、社会的、または地理的状況など）の存在は、適切なフォローアップとプロトコルの遵守を許可しません。