Erstmalige Sicherheit und Verträglichkeit von MP0317 beim Menschen bei Patienten mit rezidivierten/refraktären fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Hat einen fortgeschrittenen, histologisch nachgewiesenen soliden Tumor einer der folgenden Arten und für die zugelassene Therapien ausgeschöpft sind oder für die der Prüfarzt den Patienten für ungeeignet hält oder andere Behandlungen nicht verträgt:

   1. Darmkrebs
   2. Ovarialkarzinom
   3. Endometriumkarzinom
   4. Magenkrebs
   5. Bauchspeicheldrüsenkrebs
   6. Analkrebs
   7. Gebärmutterhalskrebs
   8. Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC)
   9. Mesotheliom
   10. Prostatakrebs
   11. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)
   12. Melanom
   13. Urothel-/Blasenkrebs
   14. Mikrosatelliten-Instabilität hoher Krebs jeglicher Art
   15. Plattenepithelkarzinom der Haut
   16. Brustkrebs
2. Hat vor der Durchführung eines Studienverfahrens, einschließlich Screening, eine unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung
3. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1
4. Voraussichtliche Lebenserwartung ≥ 12 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes
5. Messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1

6. Sollte zustimmen, sich obligatorischen gepaarten (vor und während der Behandlung) Tumorbiopsien zu unterziehen, und als biopsierbare Krankheit angesehen werden. Die Biopsien sollten wie folgt durchgeführt werden:

   1. Mindestens 1 Tumorläsion ≥ 20 mm, die für eine perkutane Biopsie geeignet ist, abgesehen von der/den Zielläsion(en), die verwendet werden, um das Ansprechen gemäß RECIST v1.1 zu verfolgen.
   2. Bei kutanen oder subkutanen Läsionen sollten Tumore einen Durchmesser von ≥ 5 mm haben, die für eine Biopsie durch Exzisions- oder Stanzbiopsien ohne inakzeptables Risiko einer größeren Komplikation des Eingriffs zugänglich sind.
   3. Für Kernnadelbiopsieproben sollten mindestens 3 bis 6 Kerne mit einer 18-Gauge-Nadel entnommen werden.
   4. Die Tumorbiopsie während der Behandlung sollte aus derselben Läsion entnommen werden wie die Biopsie vor der Behandlung. Die biopsierte Läsion sollte groß genug sein, um beide Biopsien in einem Abstand von ≥ 1 cm zu entnehmen.
7. Sollte zustimmen, sich obligatorischen gepaarten Hautbiopsien (vor und während der Behandlung) zu unterziehen

8. Zwischen jeder vorangegangenen größeren Operation und dem Screening müssen mindestens 28 Tage vergangen sein. Die folgenden Verfahren gelten nicht als schwerwiegend:

   1. Erhalt der Tumor- und Hautbiopsien vor der Behandlung gemäß den Protokollanforderungen
   2. Anlage eines Ports für einen zentralvenösen Zugang
   3. Nadel-, Stanz- oder Exzisionsbiopsie einer klinisch oder radiologisch nachgewiesenen Läsion

9. Laborparameter beim Screening:

   a. Hämatologie: i. Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3 ii. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000 Zellen/mm3 iii. Hämoglobin ≥ 9 g/dl b. Serum-Kreatinin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min auf Grundlage der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault c. Gerinnung: i. International normalisierte Ratio (INR) < 1,5 ii. Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, sofern nicht therapeutisch gerechtfertigt d. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 3 x ULN e. Bilirubin normal, außer bei Patienten mit bekannter familiärer Hyperbilirubinämie (z. B. Gilbert-Syndrom); für Patienten mit nachgewiesenem Gilbert-Syndrom (Gilbert-Meulengracht-Syndrom) ist ein Gesamtbilirubin von ≤ 3 x ULN akzeptabel f. Albumin > 2,8 g/dl oder > 28 g/l und ohne Albumintransfusion für ≥ 7 Tage vor dem Screening

10. Hochwirksame Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) und für Männer wie folgt anwendet:

    1. Weiblich: Ist nicht schwanger, stillt nicht und einer der folgenden Punkte trifft zu:

       • Kein FCBP
       • Ein FCBP, der zustimmt und / oder dessen männlicher Partner sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien aus dem Screening während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zu befolgen. Ein FCBP muss beim Screening ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben.

Männlich: Zustimmung zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode aus dem Screening, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Gabe des Studienmedikaments und Verzicht auf Samenspenden während dieses Zeitraums.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die in der MP0317-Formulierung verwendeten Hilfsstoffe
2. Autoimmunerkrankungen, mit Ausnahme von Autoimmun-Endokrinopathien, die mit einer Hormonersatztherapie stabil sind
3. Entzündliche Erkrankungen wie Arthritis, Colitis, Leberfibrose, Zirrhose, interstitielle Fibrose oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), die eine erhöhte Expression des Gewebefibroblasten-Aktivierungsproteins (FAP) aufweisen können, sofern dies nicht nach Rücksprache mit dem Sponsor genehmigt wurde
4. Schwere Erkrankung oder begleitende nicht-onkologische Erkrankung, die vom Prüfarzt als unvereinbar mit der Teilnahme am Protokoll erachtet wird
5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion von < 50 % bei echokardiographischer Untersuchung oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan beim Screening

6. Anamnese oder Nachweis einer klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankung, definiert als mindestens eines der folgenden Kriterien:

   1. Nachweis einer schlecht kontrollierten arteriellen Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg)
   2. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   3. Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV)
   4. Jede nicht gut kontrollierte Herzrhythmusstörung
   5. QT-korrigierte (QTc) Verlängerung ≥ Grad 2 (> 480 ms) beim Screening, gemessen an 2 separaten Elektrokardiogrammen (EKG) im Abstand von mindestens 10 Minuten
   6. Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung
7. Schwere Dyspnoe, Lungenfunktionsstörung oder Notwendigkeit einer kontinuierlichen unterstützenden Sauerstoffinhalation
8. Arterielles thromboembolisches Ereignis, Schlaganfall oder transitorische Ischämieattacke innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
9. Bekannte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die entweder unbehandelt sind oder behandelt werden, aber mit klinischen Symptomen (z. Kopfschmerzen, Krämpfe); Patienten mit ZNS-Metastasen, die mit Strahlentherapie und/oder Operation behandelt wurden, sind geeignet, wenn sie mindestens 6 Wochen vor dem Screening klinisch beschwerdefrei sind; Patienten, die mit Kortikosteroiden (nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) und/oder Antikonvulsiva behandelt werden, müssen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments mindestens 14 Tage lang eine stabile Dosis erhalten.
10. Aktive unkontrollierte Blutung oder eine Blutungsdiathese
11. Die Therapie einer aktiven Infektion muss mindestens 7 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein
12. Bekannte Positivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder HIV-Vorgeschichte (HIV-Tests sind nicht obligatorisch)
13. Aktive Hepatitis B (chronisch oder akut; HBV) definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening. Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Hepatitis-B-Core-Antigen-Antikörpertest) sind teilnahmeberechtigt.
14. Aktive Hepatitis C (HCV)-Infektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten mit positivem HCV-Antikörpertest durchgeführt. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
15. Schwere oder nicht heilende Wunde, Hautgeschwür oder nicht heilender Knochenbruch
16. Bauchfistel, gastrointestinale Perforation oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
17. Alle Impfstoffe innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
18. Eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ

19. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor dem Screening behandelt wurde und ein relativ geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    2. Angemessen behandelter heller Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Resterkrankung
    3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
    4. Krebspatienten mit zufälligen histologischen Befunden von Prostatakrebs, die nach Meinung des Prüfarztes nicht als aktiv therapiebedürftig erachtet werden (z. zufälliger Prostatakrebs, der nach einer Zystoprostatektomie im Tumor-/Knoten-/Metastasen-Stadium ≤ pT2N0 identifiziert wurde), kann förderfähig sein, vorbehaltlich der Diskussion und Genehmigung durch den Sponsor
20. Vorherige Behandlung mit einem DARPin®-Molekül
21. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder um den Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie
22. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments

23. Jede Krebsbehandlung, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments; Folgendes ist jedoch erlaubt:

    1. Hormontherapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten oder -Antagonisten
    2. Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
    3. Palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
24. Kontinuierliche Kortikosteroidanwendung von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
25. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung des Prüfpräparats (IMP) oder die Interpretation der Patientendaten beeinträchtigen würde
26. Unfähig oder nicht bereit, alle Studienanforderungen für klinische Besuche, Untersuchungen, Tests und Verfahren zu erfüllen
27. Patient, dem aufgrund einer gerichtlichen oder behördlichen Entscheidung die Freiheit entzogen wurde, Patient, der in eine soziale Einrichtung aufgenommen wurde oder unter einer gesetzlichen Schutzmaßnahme steht, Patient, der ohne Zustimmung ins Krankenhaus eingeliefert wurde oder sich in einer Notsituation befindet