Bezpečnost a snášenlivost MP0317 u lidí jako první u pacientů s recidivujícími/refrakterními pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Má pokročilý, histologicky prokázaný solidní nádor jednoho z následujících typů, pro který byly vyčerpány schválené terapie nebo pro něj zkoušející považuje pacienta za nevhodného nebo neschopného tolerovat jinou léčbu:

   1. Kolorektální rakovina
   2. Rakovina vaječníků
   3. Rakovina endometria
   4. Rakovina žaludku
   5. Rakovina slinivky
   6. Anální rakovina
   7. Rakovina děložního hrdla
   8. Spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC)
   9. mezoteliom
   10. Rakovina prostaty
   11. Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)
   12. melanom
   13. Uroteliální/rakovina močového měchýře
   14. Mikrosatelitní nestabilita vysoká rakovina jakéhokoli typu
   15. Kožní spinocelulární rakovina
   16. Rakovina prsu
2. Má podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu studie, včetně screeningu
3. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1
4. Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů podle úsudku zkoušejícího
5. Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1

6. Měl by souhlasit s tím, že podstoupí povinné párové (před a po léčbě) biopsie nádoru a bude považován za pacienta s biopsií. Biopsie by měly být prováděny následovně:

   1. Alespoň 1 nádorová léze ≥ 20 mm vhodná pro perkutánní biopsii jiná než cílová léze použitá ke sledování odpovědi podle definice v RECIST v1.1.
   2. U kožních nebo subkutánních lézí by měly mít nádory ≥ 5 mm v průměru, které lze biopsii provést excizní nebo punčovou biopsií bez nepřijatelného rizika závažných procedurálních komplikací.
   3. U vzorků z biopsie jádrové jehly by mělo být odebráno alespoň 3 až 6 jader s jehlou 18G.
   4. Biopsie nádoru během léčby by měla být odebrána ze stejné léze jako biopsie před léčbou. Biopsie by měla být dostatečně velká, aby obě biopsie byly od sebe vzdáleny ≥ 1 cm.
7. Měl by souhlasit s podstoupením povinných párových (před a po léčbě) kožních biopsií

8. Mezi jakoukoli předchozí větší operací a screeningem musí uplynout alespoň 28 dní. Následující postupy nejsou považovány za hlavní:

   1. Získání biopsie nádoru před léčbou a kůže podle požadavků protokolu
   2. Umístění portu pro centrální žilní přístup
   3. Jehlová, děrovací nebo excizní biopsie klinicky nebo rentgenově detekované léze

9. Laboratorní parametry při screeningu:

   A. Hematologie: i. Počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mm3 ii. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000 buněk/mm3 iii. Hemoglobin ≥ 9 g/dl b. c. sérový kreatinin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu > 50 ml/min na základě Cockcroft-Gaultova odhadu rychlosti glomerulární filtrace. Koagulace: i. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 ii. protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud to není terapeuticky odůvodněno d. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 3 x ULN e. Bilirubin normální, kromě pacientů se známou familiární hyperbilirubinémií (jako je Gilbertův syndrom); pro pacienty s prokázaným Gilbertovým syndromem (Gilbert-Meulengrachtův syndrom) je přijatelný celkový bilirubin ≤ 3 x ULN f. Albumin > 2,8 g/dl nebo > 28 g/l a bez transfuze albuminu po dobu ≥ 7 dnů před screeningem

10. Používá vysoce účinnou antikoncepci, pro ženy ve fertilním věku (FCBP) a pro muže, a to následovně:

    1. Žena: Není těhotná, nekojí a platí jedna z následujících podmínek:

       • Ne FCBP
       • FCBP, který souhlasí a/nebo jehož mužský partner souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci ze screeningu během období léčby a po dobu alespoň 3 měsíců po posledním podání studovaného léku. FCBP musí mít při screeningu negativní výsledek těhotenského testu v séru.

Muž: Souhlas s používáním vysoce účinné metody antikoncepce ze screeningu, během období léčby a po dobu alespoň 3 měsíců po posledním podání studovaného léku a že se během tohoto období zdrží darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

1. Známá přecitlivělost na pomocné látky použité ve formulaci MP0317
2. Autoimunitní onemocnění, kromě autoimunitních endokrinopatií, které jsou stabilní při hormonální substituční terapii
3. Zánětlivá onemocnění, jako je artritida, kolitida, jaterní fibróza, cirhóza, intersticiální fibróza nebo chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), která mohou mít zvýšenou expresi tkáňového fibroblastového aktivačního proteinu (FAP), pokud nejsou schválena po konzultaci se sponzorem
4. Závažné onemocnění nebo souběžné neonkologické onemocnění, které zkoušející považuje za neslučitelné s účastí v protokolu
5. Ejekční frakce levé komory < 50 % při echokardiografickém vyšetření nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) při screeningu

6. Anamnéza nebo důkaz klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění definovaného jako alespoň jedno z následujících kritérií:

   1. Důkazy o špatně kontrolované arteriální hypertenzi (systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg)
   2. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců před screeningem
   3. Srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association)
   4. Jakákoli srdeční arytmie, která není dobře kontrolována
   5. Korigované prodloužení QT (QTc) ≥ 2. stupeň (> 480 ms) při screeningu měřeném na 2 samostatných elektrokardiogramech (EKG) s odstupem alespoň 10 minut
   6. Klinicky významné chlopenní onemocnění srdce
7. Těžká dušnost, plicní dysfunkce nebo potřeba nepřetržité podpůrné inhalace kyslíku
8. Arteriální tromboembolická příhoda, cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický záchvat během 12 měsíců před screeningem
9. Známé metastázy do centrálního nervového systému (CNS), které se buď neléčí, nebo jsou léčeny, ale jsou spojeny s klinickými příznaky (např. bolest hlavy, křeče); pacienti s metastázami do CNS, kteří byli léčeni radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem, jsou způsobilí, pokud jsou klinicky bez příznaků po dobu alespoň 6 týdnů před screeningem; pokud jsou pacienti léčeni kortikosteroidy (nepřesahujícími 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) a/nebo antikonvulzivními látkami, musí být pacienti na stabilní dávce alespoň 14 dní před prvním podáním studovaného léku.
10. Aktivní nekontrolované krvácení nebo krvácivá diatéza
11. Terapie aktivní infekce musí být dokončena alespoň 7 dní před prvním podáním studovaného léku
12. Známá pozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo historie HIV (testování HIV není povinné)
13. Aktivní hepatitida B (chronická nebo akutní; HBV) definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu. Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B) jsou způsobilí.
14. Aktivní infekce hepatitidy C (HCV) definovaná jako pozitivní test na HCV protilátky následovaný pozitivním testem HCV ribonukleové kyseliny (RNA) při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky. Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA.
15. Závažná nebo nehojící se rána, kožní vřed nebo nehojící se zlomenina kosti
16. Abdominální píštěl, gastrointestinální perforace nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před screeningem
17. Jakékoli vakcíny během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku
18. Alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu

19. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky před screeningem a s relativně nízkým potenciálním rizikem recidivy
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek reziduálního onemocnění
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
    4. Pacienti s rakovinou s náhodnými histologickými nálezy rakoviny prostaty, u kterých se podle názoru zkoušejícího nemá za to, že vyžadují aktivní léčbu (např. náhodný karcinom prostaty identifikovaný po cystoprostatektomii, který je ve stádiu tumoru/uzliny/metastázy ≤ pT2N0), může být způsobilý, dokud nebude projednán a schválen sponzorem
20. Předchozí ošetření molekulou DARPin®
21. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo se nejedná o období sledování intervenční studie
22. Použití zkoumané látky během 28 dnů před prvním podáním studovaného léčiva

23. Jakákoli protinádorová léčba, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, během 21 dnů před prvním podáním studovaného léku; jsou však povoleny následující:

    1. Hormonální terapie agonisty nebo antagonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH).
    2. Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
    3. Paliativní radioterapie kostních metastáz během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku
24. Kontinuální užívání kortikosteroidů přesahující 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
25. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení hodnoceného léčivého přípravku (IMP) nebo interpretaci údajů o pacientovi
26. Neschopnost nebo ochotu splnit všechny požadavky studie na klinické návštěvy, vyšetření, testy a postupy
27. Pacient zbavený svobody soudním nebo správním rozhodnutím, pacient přijatý do sociálního zařízení nebo podléhající opatřením právní ochrany, pacient hospitalizovaný bez souhlasu nebo který se nachází v nouzové situaci