Rapid Administration Pilot für die Infusion von Dinutuximab (RAPID)

Das Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle solide Tumor des Kindesalters. Während es nur 8 % aller Krebsfälle im Kindesalter ausmacht, ist das Neuroblastom für 12 % der Krebstodesfälle bei Kindern unter 15 Jahren verantwortlich. Etwa 50 % der Neuroblastompatienten werden als Hochrisikopatienten eingestuft, und über die Hälfte dieser Kinder erliegen trotz intensiver multimodaler Therapie ihrer Erkrankung. Die Prognose ist schlechter für Patienten, deren Erkrankung auf eine Ersttherapie nicht anspricht oder bei denen ein Wiederauftreten des Tumors auftritt, da die Mehrzahl dieser Patienten nicht von ihrer Krankheit geheilt werden kann. Die Raten des ereignisfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens haben sich jedoch in den letzten Jahrzehnten mit der Einführung von Dinutuximab verbessert.

Dinutuximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der auf Disialogangliosid (GD2)-Rezeptoren abzielt. Es ist zu einer integralen Modalität bei der Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastom (HR NBL) in der Up-Front-Therapie und im Rahmen einer rezidivierenden oder refraktären Erkrankung geworden. Darüber hinaus gibt es zahlreiche laufende Studien, die Dinutuximab als Teil der Backbone-Therapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Verbesserung des Tumoransprechens bei HR-NBL-Patienten beinhalten.

Ein einschränkender Faktor für die Anwendung von Dinutuximab war das Management infusionsbedingter Toxizitäten. GD2 wird auf Neuronen, Hautmelanozyten und peripheren Schmerzfasern menschlicher Gewebe exprimiert, was sich in der üblichen Manifestation von Schmerzen während Infusionen zeigt. Andere häufige Nebenwirkungen sind Hypotonie, Kapillarlecksyndrom und infusionsbedingte Reaktionen. Diese Toxizitäten halten typischerweise während der standardisierten Infusionsdauer von 10–20 Stunden an, korrelieren jedoch typischerweise nicht mit den Plasmaspiegeln. Schmerzen, die während der Infusion auftreten, verschwinden in der Regel kurz nach Abschluss der Infusion, obwohl Dinutuximab im Kreislauf verbleibt, was darauf hindeutet, dass Schmerzen eher mit der Infusionsrate als mit der Arzneimittelexposition (AUC) zusammenhängen. Aufgrund der langen Infusionsdauer und der hohen Häufigkeit von Nebenwirkungen erfordern Dinutuximab-Infusionen derzeit erhebliche Krankenhausressourcen, einschließlich Krankenpflege, Opioid-Infusionen, rund um die Uhr unterstützende Medikamente und einen Krankenhausaufenthalt von mindestens 4-5 Tagen.

Angesichts der Erwartung wiederholter Zyklen von Dinutuximab für verschiedene Protokolle in der HR-NBL-Behandlung und der Ausweitung von Dinutuximab-Studien bei anderen GD2-positiven Tumoren besteht ein Bedarf, die Verabreichung und das Management von Dinutuximab für die zukünftige Praktikabilität und Patientendauer zu verbessern. Ein anderer Anti-GD2-Antikörper, Naxitamab, mit einem ähnlichen Nebenwirkungsprofil wie Dinutuximab, wurde von der FDA für die Anwendung im ambulanten Bereich zugelassen. Daher besteht die Möglichkeit, Dinutuximab im ambulanten Bereich zu verabreichen. Obwohl einige Studien versucht haben, die Dosierung und Infusionsdauer von Dinutuximab zu modifizieren, konzentrierte sich keine auf die Verkürzung der Infusionszeit in der Pädiatrie.

Es wurde gezeigt, dass Dinutuximab das Überleben bei Kindern mit HR-NBL signifikant verbessert, wenn es nach einer dosisintensiven Kombinationschemotherapie und einer hochdosierten myeloablativen Therapie mit autologer Stammzellenrettung und in der randomisierten Phase mit den immunmodulierenden Wirkstoffen Sargramostim und Aldesleukin (IL-2) verabreicht wird 3 klinische Studie, ANBL 0032. Diese Studie der Children's Oncology Group (COG) ergab, dass die Kombination von Dinutuximab mit Sargramostim und IL-2 die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität verstärkte, wenn sie zusammen mit Isotretinoin in der Postkonsolidierungstherapie verabreicht wurde. Die zusätzliche Immuntherapie zu Isotretinoin in der Postkonsolidierungsphase erwies sich als signifikant überlegen gegenüber Isotretinoin allein. Dies führte zur FDA-Zulassung von Dinutuximab im Postkonsolidierungssetting der Neuroblastomtherapie. Als in jüngerer Zeit Dinutuximab mit Irinotecan, Temozolomid und Sargramostim bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Neuroblastom (ANBL 1221) kombiniert wurde, wurden verbesserte Ansprechraten beobachtet, und infolgedessen wird dieses Regime nun als Erstlinienbehandlung für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung in North angesehen Amerika.

Im Jahr 2019 veröffentlichte das COG Neuroblastoma Committee ein Memo, in dem IL-2 aus der Standardbehandlung für die Immuntherapie nach der Konsolidierung bei HR-NBL-Patienten gestrichen wurde. Das Memo zitierte die Daten aus zwei Studien der International Society of Pediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN), die keinen Unterschied in den Überlebensergebnissen bei Einbeziehung von IL-2 zeigten. Dies führte zur Eliminierung von IL-2 sowohl aus dem SIOPEN- als auch aus dem COG-Protokoll. Laufende Studien zur Immuntherapie nach der Konsolidierung wurden übernommen, um diese Aktualisierung widerzuspiegeln, aber es gibt keine abgeschlossenen klinischen Studien, die Daten zu Dinutuximab mit Sargramostim ohne Chemotherapie oder IL-2 berichten.

Die aktuelle Dosis von Dinutuximab beträgt 17,5 mg/m2/Tag, verabreicht über 10 Stunden für 4 Tage. Es wird in der Regel zusammen mit Prämedikation, Opiaten und unterstützender Behandlung mit sorgfältiger Überwachung der Nebenwirkungen und gegebenenfalls frühzeitigem Eingreifen verabreicht. Die Infusionsgeschwindigkeit kann verlangsamt werden, muss aber innerhalb von 20 Stunden abgeschlossen sein. Seit den veröffentlichten Ergebnissen zur Wirksamkeit von Dinutuximab bei Neuroblastomen und mit langjähriger Erfahrung in der Verabreichung haben Patienten viele Therapiezyklen im rezidivierten Setting mit guter Kontrolle der UEs erfolgreich abgeschlossen.

Ursprünglich war im A0935A-Protokoll eine Dinutuximab-Infusion über 10 Stunden vorgesehen, wurde dann aber überarbeitet, um je nach Verträglichkeit über 5 Stunden verabreicht zu werden. Das ANBL 0032-Protokoll ordnete die Infusion von Dinutuximab über 6 Stunden an. Dies wurde 2009 vorübergehend ausgesetzt, um die offensichtliche Zunahme allergieähnlicher UE im Zusammenhang mit IL-2 zu untersuchen; Das Protokoll wurde geändert, um die Dinutuximab-Infusionsdauer auf 10-20 Stunden zu verlängern. Seit der Streichung von IL-2 aus den Standardprotokollen im Jahr 2019 wurde jedoch in keiner Studie die Verträglichkeit der Infusion von Dinutuximab in weniger als 10 Stunden bei HR-NBL-Patienten untersucht.

Basierend auf der klinischen Erfahrung mit der Infusion dieses Wirkstoffs im Children's Hospital Los Angeles (CHLA) tritt die Spitzenzeit für Kapillarlecks und sich verschlimmernde Schmerzen nach oder nach 4 Stunden Dinutuximab-Infusion auf. Daher ist die Schlussfolgerung vernünftig, dass eine schnelle Infusion einige der bei Patienten auftretenden Symptome lindern kann.

Obwohl Dinutuximab zuletzt in 10- bis 20-stündigen Infusionen verabreicht wurde, basierend auf den Daten der ANBL0032-Studie, die IL-2 enthielten, sind die Erfahrungen aus den frühen Studien mit Dinutuximab mit kürzeren Infusionsraten und die Tatsache, dass ähnliche Anti-GD2-Antikörper wie Naxitamab und Hu14.18k322A, innerhalb von 4 Stunden oder weniger gut vertragen werden, unterstützen weitere Untersuchungen zur Verkürzung der Infusionszeit von Dinutuximab bei pädiatrischen Patienten. Die Einbeziehung dieses Wirkstoffs in die Vorab- und Rückfalltherapie der Neuroblastomtherapie unterstreicht die Auswirkungen, die diese Pilotstudie haben würde. Wenn dies in der Pilotumgebung erfolgreich ist, könnte dies in größere Studien integriert werden.