Sicherheit und Durchführbarkeit von CD19-CAR-T-Zellen unter Verwendung von CliniMACS Prodigy für rezidivierende/refraktäre CD19-positive ALL und NHL

Berechtigte Krankheiten:

Rezidivierende oder refraktäre pädiatrische B-Zell-ALL, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien:

• Zweiter oder größerer Rückfall ODER
• Jeder Rückfall nach allogener SZT ODER
• Kein Erreichen einer CR nach 2 Zyklen einer Standard-Chemotherapie (einschließlich anhaltender MRD-positiver Erkrankung) ODER
• Kein Erreichen einer CR nach 1 Zyklus einer Standard-Chemotherapie bei rezidivierender Leukämie (einschließlich anhaltender MRD-positiver Erkrankung) ODER
• Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) ALL, die intolerant sind oder bei denen 3 Linien der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Therapie fehlgeschlagen sind, oder wenn die TKI-Therapie kontraindiziert ist ODER
• Patienten, die die anerkannten Indikationen für eine allogene HSCT bei pädiatrischer ALL erfüllen, aber von ihrem behandelnden Arzt als ungeeignet für eine HSCT eingestuft werden, sind für diese Studie geeignet. Dies schließt Hochrisikopatienten im ersten Rückfall ein.

Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem pädiatrischem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom wie definiert durch:

• Refraktär gegenüber Zweitlinien- oder späteren Linien der Standard-Chemotherapie ODER
• Patienten mit Resterkrankung nach der Primärtherapie, die für eine autologe SCT ODER nicht geeignet sind
• Jeder Rückfall nach vorheriger allogener oder autologer SZT ODER
• Jenseits der 1. CR mit rezidivierter oder persistierender Erkrankung und nicht geeignet oder geeignet für konventionelle allogene oder autologe SCT

Hinweis: Patienten mit Blinatumomab-Therapie in der Vorgeschichte sind für diese Studie geeignet.

Einschlusskriterien:

• Bei Patienten mit Rückfall wurde die CD19-Tumorexpression im Knochenmark oder im peripheren Blut durch Durchflusszytometrie beim letzten Rückfall nachgewiesen oder nach CD19-gerichteter Therapie bei ALL-Patienten erneut bestätigt. Bei Patienten mit NHL muss eine Dokumentation der CD19-Positivität aus der Biopsie bei der Diagnose oder der letzten Tumorbiopsie vorliegen.
• Alter 0 bis 30 Jahre zum Zeitpunkt der Erstdiagnose. Hinweis: Die ersten drei eingeschriebenen Probanden müssen ≥ 16 Jahre alt sein
• Karnofsky (Alter ≥ 16 Jahre) oder Lansky (Alter < 16 Jahre) Leistungsstatus ≥ 50 beim Screening
• Patienten mit aktiver ZNS-Leukämiebeteiligung, definiert als CNS-3 nur durch CSF-Befunde, sind förderfähig, aber ihre Infusion wird verzögert, bis die ZNS-Erkrankung auf CNS-1 oder CNS-2 durch CSF-Befunde reduziert ist. Patienten mit anderen Formen einer aktiven leukämischen ZNS-3-Beteiligung wie ZNS-Parenchym- oder Augenerkrankung, Hirnnervenbeteiligung oder signifikanter leptomeningealer Erkrankung sind förderfähig, wenn dokumentierte Nachweise einer Krankheitsstabilisierung für mindestens 1 Monat vor der Infusion von CD19-CAR-T-Zellen vorliegen.

• Erfüllt Kriterien für nicht-hämatopoetische Organfunktion:

  • Nierenfunktion: Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥60 ml/min x angemessene Schätzung der Körperoberfläche des Patienten m2/1,73m2 unter Verwendung der modifizierten Schwartz-Formel für pädiatrische Patienten und der Crockcoft-Gault-Formel für Erwachsene.
  • Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dl oder ≤ 2,5 x ULN für das Alter (außer Gilbert-Syndrom) und ALT und AST ≤ 5 x ULN für das Alter (außer im Zusammenhang mit Leukämie)
  • Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥40 %
  • Lungenfunktion: Mindestniveau der pulmonalen Reserve, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und Pulsoxygenierung > 91 % bei Raumluft
• Sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine Form der Empfängnisverhütung zu verwenden, die vom Ermittler als wirksam und medizinisch akzeptabel angesehen wird.
• Unterschriebene Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten und ggf. Zustimmung für Probanden unter 18 Jahren. Unterschriebene Zustimmung des Patienten/Probanden, wenn ≥ 18 Jahre alt.

Ausschlusskriterien:

• Akute/anhaltende neurologische Toxizität > Grad 1 mit Ausnahme einer Vorgeschichte mit kontrollierten Krampfanfällen oder behobenen neurologischen Defiziten, die in den letzten 1 Monaten stabil/besser geworden sind.
• Aktive unbehandelte Infektion. Virämie durch PCR-Analyse wird nicht als aktive Infektion angesehen, kann jedoch eine sofortige Virusprophylaxe erfordern. Patienten mit möglichen Pilzinfektionen müssen mindestens 2 Wochen lang eine geeignete antimykotische Therapie erhalten haben und asymptomatisch sein.
• Patienten mit begleitendem genetischem Syndrom: wie Patienten mit Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder jedem anderen bekannten Knochenmarkinsuffizienzsyndrom. Patienten mit Down-Syndrom werden nicht ausgeschlossen.
• Vorhandensein einer akuten oder ausgedehnten chronischen Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) Grad 2 bis 4 zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Der Patient hat innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening an einer Forschungsstudie mit einem Prüfpräparat teilgenommen
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.
• Aktive oder latente Hepatitis B oder aktive Hepatitis C (Test innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening) oder jede unkontrollierte Infektion beim Screening
• HIV-positiver Test innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening
• Allogene HSCT innerhalb von 3 Monaten nach der Registrierung
• Jede vorherige CD19-CAR-T-Zelltherapie