Genaue Zuordnung der vollständigen Resektion bei frühem Darmkrebs (IMPROVE-pT1)

WICHTIGSTE PUNKTE

• 85 % der Patienten, die nach lokaler Entfernung des pT1-CRC eine vollständige Darmresektion erhalten, sind überbehandelt.
• ctDNA ist ein Biomarker für Restkrebserkrankungen und könnte dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, bei denen eine vollständige Darmresektion erforderlich ist, und bereits geheilte Patienten zu schonen.

ZIELE ● Untersuchung der ctDNA-Analyse zur Identifizierung der Patientenuntergruppe mit Resterkrankungen nach lokaler Entfernung von pT1-Tumoren und daher Notwendigkeit einer vollständigen Resektion.

PERSPEKTIVEN

● Praxisverändernde Erkenntnisse zur ctDNA-gesteuerten Risikostratifizierung für pT1-CRCs nach lokaler Exzision, ein wichtiges und anerkanntes klinisches Dilemma bei der Behandlung von CRC.

PROJEKTBESCHREIBUNG Nach der Einführung des landesweiten Darmkrebs-Screeningprogramms in Dänemark ist die Zahl der Darmkrebsfälle im sehr frühen Stadium (pT1) gestiegen. Viele dieser frühen Krebsarten stellen sich makroskopisch als Polypen dar und werden durch lokale Exzision entfernt. Obwohl die Früherkennung zu einer verbesserten Prognose führt, stellt das lokal resezierte pT1-CRC aufgrund des geringen, aber signifikanten Risikos einer regionalen Lymphknotenmetastasierung ein klinisches Dilemma dar. Dies wirft die Frage auf: Wurde der Patient allein durch lokale Resektion geheilt? - Oder ist eine segmentale Darmresektion (sogenannte Komplettresektion) erforderlich, um metastatische regionale Lymphknoten zu entfernen und den Patienten zu heilen? Die vorliegende Leitlinie zur Bewältigung dieser klinischen Situation hat zu einer massiven Überbehandlung geführt. Eine Resektion wird empfohlen, wenn die lokale Exzision nicht radikal war oder wenn die histopathologische Untersuchung ≥1 histopathologischen Risikofaktor ergab. Allerdings werden nur bei 15 % der Patienten, die eine vollständige Resektion erhalten, metastatische Lymphknoten diagnostiziert. Bei den restlichen 85 % war die lokale Exzision kurativ und die vollständige Resektion eine Überbehandlung. Jedes Jahr werden in Dänemark 130 Dickdarm- und 40 Rektumkomplementierungsresektionen durchgeführt. Die Komplikationsrate nach einer Darmresektion ist erheblich. Nach einer Kolonresektion leiden 11 % der Patienten an chirurgischen Komplikationen, 7 % an medizinischen Komplikationen und 4 % an einer Kombination aus beidem. Für die Resektion von Rektumkarzinom betragen die entsprechenden Anteile 20 %, 5 % bzw. 5 %. Die damit verbundene 30-Tage-Gesamtmortalität beträgt 1,3 % und steigt nach chirurgischen Komplikationen auf 1,5 % und nach medizinischen oder kombinierten Komplikationen auf 11 %. Darüber hinaus leiden viele Patienten unter langfristigen oder sogar chronischen postoperativen Morbiditäten und späten Organschäden wie Schmerzen, Darmverschluss und Hernienbildung.

Dies unterstreicht, wie wichtig es ist, Patienten genau auszuwählen, bei denen für eine endgültige Heilung tatsächlich eine vollständige Resektion erforderlich ist.

In der aktuellen Studie wird die Verwendung von ctDNA zur Identifizierung der Patientenuntergruppe mit Resterkrankungen nach lokaler Entfernung von pT1-Tumoren und damit der Notwendigkeit einer vollständigen Resektion untersucht.

Die Hypothesen lauten: (1) ctDNA kann zur Identifizierung von Patienten mit Resterkrankungen verwendet werden, die eine vollständige Resektion erfordern, und (2) Patienten ohne nachweisbare ctDNA wurden durch die lokale Resektion geheilt und können daher von einer vollständigen Resektion verschont bleiben.

Die Forscher werden eine prospektive, beobachtende Machbarkeitsstudie durchführen und den Zusammenhang zwischen dem ctDNA-Status vor Abschluss der Resektion und dem Vorhandensein einer Resterkrankung bewerten, die durch pathologische Bewertung der resezierten Probe festgestellt wurde. Insgesamt werden 67 Patienten eingeschlossen, bei denen eine lokale Resektion des pT1-CRC durchgeführt wurde und bei denen eine vollständige Resektion geplant ist. Vor der Abschlussresektion werden Blutproben entnommen. Tumorgewebe wird aus dem lokal resezierten pT1-Tumor gewonnen.

Die ctDNA-Analyse wird mit dem kürzlich veröffentlichten MRDetect-Ansatz durchgeführt, der auf der Sequenzierung des gesamten Genoms basiert.

Machbarkeitsmaßnahmen: 1) Rekrutierung von >30 Patienten alle 6 Monate, 2) eine ctDNA-Positivitätsrate ≥70 % und 3) Genauigkeit des ctDNA-Status zur Vorhersage des Lymphknotenstatus. Verwendung der pathologischen Bewertung der Abschlussresektionsprobe als Goldstandard.

Wenn die Leistungskriterien erfüllt sind, wird die Studie in eine offene 1:1-randomisierte Studie überführt, in der die Wirkung der ctDNA-gesteuerten Patientenauswahl für eine vollständige Resektion mit der aktuellen Praxis verglichen wird, bei der es sich um eine vollständige Resektion für alle handelt. Wenn die Leistungskriterien nicht erfüllt sind, wird die Methode neu bewertet, um die Empfindlichkeit zu optimieren.