GUCY2C-Prime-Boost-Impfung für fortgeschrittene kolorektale und Dünndarmadenokarzinome

Einschlusskriterien:

• Personen müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Teilnahme an der Studie berechtigt zu sein:

  1. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren
  2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 oder 1
  3. Histologisch oder zytologisch diagnostizierte, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Adenokarzinome des Kolorektums oder Dünndarms, die nach Standardtherapie fortgeschritten sind oder für die keine Standardtherapie existiert. Patienten, für die Standardtherapien unverträglich sind oder vom Prüfarzt als klinisch unangemessen angesehen werden, sind berechtigt. Wenn ein Patient verfügbare Standardtherapie abgelehnt hat oder der Prüfarzt entschieden hat, dass Standardtherapie unangemessen ist, sollte der Grund für die Ablehnung oder die Entscheidung des Prüfarztes dokumentiert werden.
  4. Patienten mit MSS-CRC oder Dünndarmadenokarzinom müssen mindestens 1) ein Fluoropyrimidin, 2) Oxaliplatin oder Irinotecan und 3) einen VEGF/VEGF-Rezeptor-Inhibitor erhalten haben, sofern nicht klinisch unangemessen, vom Patienten abgelehnt oder nach institutionellen Standards nicht als Standardpraxis angesehen.
  5. Patienten mit MSI-H und/oder dMMR-CRC oder Dünndarmadenokarzinom müssen einen Programmed Death-1 oder Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1)-Inhibitor erhalten haben, sofern nicht klinisch unangemessen, vom Patienten abgelehnt oder nicht als Standardpraxis angesehen.
  6. Eine erwartete Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
  7. Mindestens eine extrakranielle messbare Tumorläsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1. Ausnahmen von diesem Einschlusskriterium können gemacht werden, wenn ein Patient biochemische Hinweise (ctDNA) auf eine Erkrankung hat, nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt, sofern andere Berechtigungskriterien erfüllt sind.
  8. Ausreichender venöser Zugang durch periphere Venenuntersuchung

  9. Ausreichende hämatologische Funktion beim Screening, nachgewiesen durch:

     1. ANC ≥ 1500 Zellen/mL; keine Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 14 Tagen vor der Screening-Bewertung
     2. Thrombozyten ≥ 75.000 /mL; keine Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor der Screening-Bewertung
     3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL; keine Transfusion oder Erythropoetin-Unterstützung innerhalb von 14 Tagen vor der Screening-Bewertung.

  10. Patienten müssen eine ausreichende Leberfunktion haben, nachgewiesen durch:

      1. Albumin ≥ 3,0 mg/dL; keine Albuminunterstützung innerhalb von 14 Tagen vor der Screening-Bewertung,
      2. Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x obere Grenze des Normalbereichs (ULN), außer bei Patienten mit angeborener Bilirubinämie, wie Gilbert-Syndrom (in diesem Fall ist direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN erforderlich)
      3. Aspartat-Aminotransferase (AST) UND Alanin-Aminotransferase ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
      4. Serumkreatinin < 2,0 mg/dL
      5. Für andere Blut- und Urintests einschließlich Blutchemie, Leber- und Nierenfunktionen sollten Testergebnisse nicht schlechter sein als Grad-1-Abnormalitäten, definiert durch CTCAE, NCI Version 5 (CTCAEv5), herausgegeben vom US Department of Health and Human Services.
  11. Für Frauen und Männer mit Zeugungsfähigkeit muss während der gesamten Studienperiode und für 28 Tage nach der letzten Impfstoffverabreichung eine medizinisch akzeptable Methode der hochwirksamen Empfängnisverhütung (orales hormonelles Verhütungsmittel, Kondom plus Spermizid oder Hormonimplantate) oder Enthaltsamkeit verwendet werden. (Eine Barrieremethode der Empfängnisverhütung muss von allen Probanden [männlich und weiblich] angewendet werden, unabhängig von anderen Methoden, es sei denn, sie sind enthaltsam.) Ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest ist als Teil des Screenings erforderlich. Probanden, die schwanger werden können, umfassen jede Frau, die die Menarche erlebt hat und keine chirurgische Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie) durchlaufen hat und die nicht postmenopausal ist. Auch Probanden, die bei der Geburt dem weiblichen Geschlecht zugewiesen wurden und physiologisch immer noch schwanger werden können, gemäß ähnlicher hier detaillierter Definitionen. Menopause ist klinisch definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 Jahren ohne andere biologische oder physiologische Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Serum-Follikel-stimulierenden Hormon (FSH)-Spiegel von weniger als 40 mIU/ml haben.
  12. Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten. Alle Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständnisformular zu verstehen und zu unterschreiben

Ausschlusskriterien:

• Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

  1. Anamnese von Splenektomie
  2. Anamnese von Listeriose-Infektion oder frühere schwere Reaktion auf Adenovirus
  3. Infektion, die systemische Antibiotika innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung der Studienintervention erfordert

  4. Gleichzeitige Anwendung von systemischen Steroiden oder immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich TNF-Weg-Inhibitoren) mit Ausnahmen einschließlich:

     • Topische, okuläre, intraartikuläre, intranasale und Inhalationskortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption)
     • Adrenalersatz-Steroiddosis < 10 mg täglich Prednison
     • Ein kurzer (weniger als drei Tage) Kortikosteroidkurs zur Prophylaxe (z.B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung nicht-autoimmuner Erkrankungen (z.B. verzögerte Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion durch ein Kontrastmittelallergen)
  5. Probanden, die implantierte medizinische Geräte haben, die ein hohes Risiko für Besiedlung darstellen und nicht leicht entfernt werden können (z.B. künstliche Herzklappen, Herzschrittmacher, Prothesengelenke, orthopädische Schraube(n), Metallplatte(n)). Ein Brustwand-Infus-a-Port-Katheter kann zur Verabreichung der Behandlung verwendet werden und unterliegt nicht diesem Ausschluss.
  6. Jede Immundefizienzerkrankung oder immungeschwächter Zustand (z.B. Anwendung von immunsuppressiven Mitteln einschließlich TNF-Weg-Inhibitoren, Chemotherapie, PI3-Kinase-Inhibitoren oder Strahlentherapie innerhalb von vier Wochen vor Studienbehandlung)
  7. Aktive oder Anamnese von Autoimmunerkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung) oder Transplantatempfänger, der immunsuppressive Behandlung erfordert
  8. Diagnose von HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C erhalten (Probanden, die Hepatitis-C-positiv sind, können eingeschlossen werden, wenn sie beim Screening mit negativer Viruslast bestätigt werden)
  9. Andere Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre, außer kurativ behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs und kurativ behandeltem Karzinom in situ (z.B. Zervix, Blase, Brust) oder Prostatakrebs in Remission

  10. Bekannte aktive zentrale Nervensystemmetastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie:

      1. Radiologisch stabil sind, d.h. ohne Hinweis auf Progression für mindestens 12 Wochen durch wiederholte Bildgebung
      2. Klinisch stabil gemäß Prüfarztbewertung
      3. Ohne Bedarf an Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienimpfstoffs
  11. Eine interkurrente Erkrankung, die entweder lebensbedrohlich oder von klinischer Bedeutung ist, sodass sie die Studieneinhaltung einschränken könnte (solche Erkrankungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, metabolische oder neurologische Erkrankung, periphere Gefäßerkrankung oder psychiatrische Erkrankung)
  12. Unzureichender peripherer venöser Zugang, um den Studien-Phlebotomie-Regime oder die Infusion des Studienimpfstoffs abzuschließen
  13. Gleichzeitiger Gebrauch illegaler Drogen (z.B. Opioide, Kokain, Amphetamine, Halluzinogene usw.), die potenziell die Einhaltung von Studienverfahren oder -anforderungen beeinträchtigen könnten.
  14. Schwanger oder stillend
  15. Toxizitäten von vorherigen Antikrebstherapien, die sich nicht auf Ausgangsniveau oder auf Grad 1 oder weniger oder Ausgangsniveau zurückgebildet haben, außer für die folgenden Grad-2-Nebenwirkungen, die als chronisch oder irreversibel angesehen werden: Alopezie, periphere Neuropathie, unter Therapie stabile Endokrinopathien und thromboembolische Ereignisse stabil unter Antikoagulation ohne Wiederauftreten für > 6 Monate. Andere Grad-2-Nebenwirkungen können nach Rücksprache mit dem PI erlaubt werden, wenn nicht anders im Protokoll angegeben.
  16. Derzeit in einer laufenden klinischen Studie oder Studie eingeschrieben, die mit den protokollspezifischen Anforderungen interferieren könnte
  17. Es gibt keine Einschränkungen für gleichzeitige oder vorherige Anwendung von präventiven Impfstoffen für Infektionskrankheiten einschließlich Influenza oder COVID-19, jedoch ist ein Intervall von mindestens einer Woche zwischen Impfstoffen und Verabreichung des Studienmittels erforderlich.