GUCY2C Prime-Boost-vaccination til avanceret tyktarmskræft og tyndtarmsadenokarcinomer

Inklusionskriterier:

• Deltagere skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettigede til at deltage i studiet:

  1. Mænd eller kvinder i alderen ≥ 18 år
  2. Have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1
  3. Histologisk eller cytologisk diagnosticeret, lokalt fremskreden eller metastatisk adenokarcinom i kolorektum eller tyndtarm, der har fremskredet efter standardbehandling, eller hvor der ikke findes standardterapi. Patienter, for hvem standardbehandlinger er uholdbare eller anses for klinisk uhensigtsmæssige af undersøgeren, er berettigede. Hvis en patient afviste tilgængelig standardterapi, eller undersøgeren vurderede, at standardterapi var uhensigtsmæssig, skal årsagen til afvisning eller undersøgerens vurdering dokumenteres.
  4. Patienter med MSS CRC eller tyndtarmsadenokarcinom skal have modtaget mindst 1) en fluoropyrimidin, 2) oxaliplatin eller irinotecan, og 3) en VEGF/VEGF-receptorhæmmer, medmindre det anses for klinisk uhensigtsmæssigt, afvises af patienten eller ikke betragtes som standardpraksis efter institutionelle standarder.
  5. Patienter med MSI-H og/eller dMMR CRC eller tyndtarmsadenokarcinom skal have modtaget en programmed death-1 eller programmed death-ligand 1 (PD-L1)-hæmmer, medmindre det anses for klinisk uhensigtsmæssigt, afvises af patienten eller ikke betragtes som standardpraksis.
  6. Have en forventet leveforventning på mere end 12 uger
  7. Have mindst 1 ekstrakraniel målebar tumorlæsion i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Undtagelser fra dette inklusionskriterium kan foretages, hvis en patient har biokemisk evidens (ctDNA) for sygdom efter drøftelse med hovedundersøgeren, forudsat at andre berettigelseskriterier er opfyldt.
  8. Tilstrækkelig venøs adgang ved perifer venevurdering

  9. Have tilstrækkelig hematologisk funktion ved screening, som dokumenteret ved:

     1. ANC ≥ 1500 celler/mL; ingen vækstfaktorstøtte inden for 14 dage før screeningvurdering
     2. Thrombocytter ≥ 75.000/mL; ingen transfusion inden for 14 dage før screeningvurdering
     3. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL; ingen transfusion eller erytropoietinstøtte inden for 14 dage før screeningvurdering.

  10. Patienter skal have tilstrækkelig leverfunktion, som dokumenteret ved:

      1. Albumin ≥ 3,0 mg/dL; ingen albuminstøtte inden for 14 dage før screeningvurdering,
      2. Total bilirubin ≤ 2,0 x øvre normalgrænse (ULN), undtagen hos patienter med medfødt bilirubinæmi, såsom Gilberts syndrom (hvor direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN er påkrævet)
      3. Aspartataminotransferase (AST) OG alaninaminotransferase ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser.
      4. Serumkreatinin < 2,0 mg/dL
      5. For andre blod- og urinprøver, inklusive blodkemi, lever- og nyrefunktioner, skal testresultaterne ikke være værre end grad 1-niveau for abnormaliteter defineret af CTCAE, NCI version 5 (CTCAEv5) udgivet af det amerikanske sundheds- og mennesketjenesteministerium.
  11. For kvinder og mænd med barnalder skal en medicinsk acceptabel metode til højeffektiv prævention (oral hormonprævention, kondom plus spermiedræbende middel eller hormonimplantater) eller afholdenhed anvendes gennem hele studieperioden og i 28 dage efter sidste vaccineadministration. (En barrieremetode til prævention skal anvendes af alle forsøgspersoner [mandlige og kvindelige], uanset andre metoder, medmindre de er afholdende.) En negativ serum- eller urinsvangerskabstest er påkrævet som en del af screeningen. Forsøgspersoner, der kan blive gravide, omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi) og som ikke er postmenopausal. Desuden forsøgspersoner tildelt kvindeligt køn ved fødslen, der fysiologisk stadig kan blive gravide efter lignende definitioner beskrevet her. Menopause defineres klinisk som 12 måneders amenorré hos en kvinde over 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder under 55 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH)-niveau under 40 mIU/ml.
  12. Være villig til at overholde alle studiprocedurerne. Alle forsøgspersoner skal kunne forstå og underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Eksklusionskriterier:

• En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i dette studie:

  1. Historie med splenektomi
  2. Historie med infektion med listeriose eller har haft en tidligere alvorlig reaktion til adenovirus
  3. Infektion, der kræver systemiske antibiotika inden for 1 uge før administration af studieintervention

  4. Samtidig brug af systemiske steroider eller immundæmpende lægemidler (inklusive TNF-vejshæmmere) med undtagelser inklusive:

     • Topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption)
     • Adrenal erstatningssteroiddosis < 10 mg daglig prednison
     • En kort (færre end tre dage) kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastmiddelallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket type overfølsomhedsreaktion forårsaget af et kontrastallergen)
  5. Forsøgspersoner, der har implanterede medicinske enheder, der udgør høj risiko for kolonisering og ikke let kan fjernes (f.eks. kunstige hjerteklapper, pacemakere, proteseled, ortopædiske skruer, metalplader). Chest wall infus-a-port kateter kan anvendes til behandlingsadministration og vil ikke være omfattet af denne eksklusion.
  6. Har en immunodeficienssygdom eller immunkompromitteret tilstand (f.eks. brug af immundæmpende midler inklusive TNF-vejshæmmere, kemoterapi, PI3-kinasehæmmere eller stråleterapi inden for fire uger af studibehandling)
  7. Har aktiv eller historie med autoimmun sygdom (inklusive inflammatorisk tarmsygdom), eller er en transplantatmodtager, der kræver immundæmpende behandling
  8. Har modtaget en diagnose af hiv, hepatitis B eller hepatitis C (forsøgspersoner, der er hepatitis C-positive, kan inkluderes, hvis de bekræftes med negativ viral belastning ved screening)
  9. Anden malignitet inden for de sidste 2 år, undtagen kurativt behandlet ikke-melanoomatøs hudkræft og kurativt behandlet carcinoma in situ (f.eks. livmoderhals, blære, bryst) eller prostatakræft i remission

  10. Kendte aktive centrale nervesystem metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er:

      1. Radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 12 uger ved gentagen billeddannelse
      2. Klinisk stabile efter undersøgerens vurdering
      3. Uden behov for steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af studievaccine
  11. Har en interkurrent sygdom, der enten er livstruende eller af klinisk betydning, således at den kan begrænse studietilbageholdenhed (sådanne sygdomme inkluderer, men er ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, metabolisk eller neurologisk sygdom, perifer vaskulær sygdom eller psykisk sygdom)
  12. Har utilstrækkelig perifer venøs adgang til at gennemføre studieflebotomiregimet eller infusion af studievaccine
  13. Samtidig brug af ulovlige stoffer (f.eks. opioider, kokain, amfetaminer, hallucinogener osv.), der potentielt kan forstyrre overholdelsen af studiprocedurer eller krav.
  14. Være gravid eller ammende
  15. Toksiciteter fra tidligere antikræftbehandlinger, der ikke er vendt tilbage til udgangsniveau eller til grad 1 eller mindre eller udgangsniveau, undtagen følgende grad 2 bivirkninger, der anses for kroniske eller irreversible: alopeci, perifer neuropati, endokrinopatier stabile på behandling og tromboemboliske hændelser stabile på antikoagulation med ingen recidiv i > 6 måneder. Andre grad 2 bivirkninger kan tillades efter drøftelse med hovedundersøgeren, hvis ikke andet er specificeret i protokollen.
  16. Er i øjeblikket indskrevet i et igangværende klinisk forsøg eller forsøg, der kan forstyrre protokolspecifikke krav
  17. Der er ingen begrænsninger for samtidig eller tidligere brug af forebyggende vacciner mod infektionssygdomme inklusive influenza eller COVID-19, men det er påkrævet at inkludere mindst en ugentlig interval mellem vacciner og administration af studiemiddel.