Вакцинация по схеме прайм-буст на основе GUCY2C при распространенных аденокарциномах толстой кишки и тонкого кишечника

Критерии включения:

• Лица должны соответствовать всем следующим критериям включения для того, чтобы иметь право участвовать в исследовании:

  1. Мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет
  2. Иметь статус работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
  3. Гистологически или цитологически подтверждённая, местно-распространённая или метастатическая аденокарцинома толстой кишки или тонкой кишки, прогрессировавшая после стандартной терапии или при отсутствии стандартной терапии. Пациенты, для которых стандартные методы лечения являются непереносимыми или, по мнению исследователя, клинически неприемлемыми, имеют право на участие. Если пациент отказался от доступной стандартной терапии или исследователь счёл стандартную терапию неподходящей, причина отказа или решение исследователя должны быть задокументированы.
  4. Пациенты с MSS CRC или аденокарциномой тонкой кишки должны получить как минимум 1) фторпиримидин, 2) оксалиплатин или иринотекан, и 3) ингибитор VEGF/VEGF-рецептора, если это не считается клинически неприемлемым, не отказано пациентом или не соответствует стандартной практике в соответствии с институциональными стандартами.
  5. Пациенты с MSI-H и/или dMMR CRC или аденокарциномой тонкой кишки должны получить ингибитор запрограммированной смерти-1 или лиганда запрограммированной смерти-1 (PD-L1), если это не считается клинически неприемлемым, не отказано пациентом или не соответствует стандартной практике.
  6. Иметь предполагаемую продолжительность жизни более 12 недель
  7. Иметь по крайней мере 1 внечерепное измеримое опухолевое поражение в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. Исключения из этого критерия включения могут быть сделаны, если у пациента есть биохимические доказательства заболевания (ctDNA) после обсуждения с главным исследователем при условии выполнения других критериев соответствия.
  8. Адекватный венозный доступ при оценке периферической вены

  9. Иметь адекватную гематологическую функцию при скрининге, что подтверждается:

     1. АЧН ≥ 1500 клеток/мл; без поддержки факторами роста в течение 14 дней до оценки скрининга
     2. Тромбоциты ≥ 75 000 /мл; без переливания в течение 14 дней до оценки скрининга
     3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; без переливания или поддержки эритропоэтином в течение 14 дней до оценки скрининга.

  10. Пациенты должны иметь адекватную функцию печени, что подтверждается:

      1. Альбумин ≥ 3,0 мг/дл; без поддержки альбумином в течение 14 дней до оценки скрининга,
      2. Общий билирубин ≤ 2,0 x верхний предел нормы (ВПН), за исключением пациентов с врождённой билирубинемией, такой как синдром Жильбера (в этом случае требуется прямой билирубин ≤ 1,5 x ВПН)
      3. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) И аланинаминотрансфераза ≤ 2,5 x ВПН или ≤ 5 x ВПН при наличии метастазов в печени.
      4. Сывороточный креатинин < 2,0 мг/дл
      5. Для других анализов крови и мочи, включая биохимию крови, функции печени и почек, результаты анализов не должны быть хуже уровней аномалий 1 степени, определённых CTCAE, версия 5 NCI (CTCAEv5), выпущенной Министерством здравоохранения и социальных служб США.
  11. Для женщин и мужчин детородного потенциала необходимо использовать медицински приемлемый метод высокоэффективной контрацепции (оральный гормональный контрацептив, презерватив плюс спермицид или гормональные имплантаты) или воздержание на протяжении всего периода исследования и в течение 28 дней после последнего введения вакцины. (Барьерный метод контрацепции должен использоваться всеми субъектами [мужчинами и женщинами], независимо от других методов, если только не практикуется воздержание.) Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче требуется в рамках скрининга. Субъекты, способные забеременеть, включают любую женщину, у которой была менархе и которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) и которая не находится в постменопаузе. Также субъекты, при рождении отнесённые к женскому полу, которые физиологически всё ещё способны забеременеть согласно аналогичным определениям, подробно описанным здесь. Менопауза определяется клинически как 12 месяцев аменореи у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь задокументированный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке менее 40 мМЕ/мл.
  12. Быть готовым соблюдать все процедуры исследования. Все субъекты должны быть способны понимать и подписывать документ письменного информированного согласия

Критерии исключения:

• Лицо, соответствующее любому из следующих критериев, будет исключено из участия в этом исследовании:

  1. История спленэктомии
  2. История инфекции листериозом или предыдущая серьёзная реакция на аденовирус
  3. Инфекция, требующая системных антибиотиков в течение 1 недели до введения исследуемого вмешательства

  4. Одновременное использование системных стероидов или иммунодепрессантов (включая ингибиторы пути TNF) с исключениями, включающими:

     • Топические, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальным системным всасыванием)
     • Заместительная доза стероидов для надпочечников < 10 мг преднизона ежедневно
     • Краткий курс кортикостероидов (менее трёх дней) для профилактики (например, аллергия на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакция гиперчувствительности замедленного типа, вызванная контрастным аллергеном)
  5. Субъекты, у которых установлены медицинские устройства, представляющие высокий риск колонизации и которые не могут быть легко удалены (например, искусственные клапаны сердца, кардиостимуляторы, протезы суставов, ортопедические винты, металлические пластины). Катетер инфузионного порта грудной стенки может использоваться для введения лечения и не подпадает под это исключение.
  6. Имеет любое заболевание иммунодефицита или иммунокомпрометированное состояние (например, использование иммунодепрессантов, включая ингибиторы пути TNF, химиотерапию, ингибиторы PI3-киназы или лучевую терапию в течение четырёх недель до начала лечения в исследовании)
  7. Имеет активное или историю аутоиммунного заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника) или является реципиентом трансплантата, требующим иммуносупрессивного лечения
  8. Получил диагноз ВИЧ, гепатита B или гепатита C (субъекты, положительные на гепатит C, могут быть включены, если у них подтверждена отрицательная вирусная нагрузка при скрининге)
  9. Другая злокачественная опухоль в течение последних 2 лет, за исключением радикально пролеченного немеланомного рака кожи и радикально пролеченного карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы) или рака предстательной железы в ремиссии

  10. Известные активные метастазы в центральной нервной системе и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они:

      1. Радиологически стабильны, т.е. без признаков прогрессирования в течение как минимум 12 недель по данным повторной визуализации
      2. Клинически стабильны по оценке исследователя
      3. Не требуют лечения стероидами в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемой вакцины
  11. Имеет интеркуррентное заболевание, которое либо угрожает жизни, либо имеет клиническую значимость, которая может ограничить соблюдение требований исследования (такие заболевания включают, но не ограничиваются, текущую или активную инфекцию, метаболическое или неврологическое заболевание, заболевание периферических сосудов или психическое заболевание)
  12. Имеет недостаточный периферический венозный доступ для завершения режима флеботомии исследования или инфузии исследуемой вакцины
  13. Одновременное употребление запрещённых наркотиков (например, опиоидов, кокаина, амфетаминов, галлюциногенов и т.д.), которые потенциально могут мешать соблюдению процедур или требований исследования.
  14. Беременность или грудное вскармливание
  15. Токсичности от предыдущих противоопухолевых терапий, которые не разрешились до исходных уровней или до 1 степени или ниже, за исключением следующих НЯ 2 степени, которые считаются хроническими или необратимыми: алопеция, периферическая нейропатия, стабильные на терапии эндокринопатии и тромбоэмболические события, стабильные на антикоагулянтной терапии без рецидива > 6 месяцев. Другие НЯ 2 степени могут быть разрешены после обсуждения с главным исследователем, если иное не указано в протоколе.
  16. В настоящее время участвуют в продолжающемся клиническом исследовании или исследовании, которое может мешать требованиям, указанным в протоколе
  17. Нет ограничений на одновременное или предшествующее использование профилактических вакцин от инфекционных заболеваний, включая грипп или COVID-19, однако требуется соблюдать интервал не менее одной недели между вакцинами и введением исследуемого агента.