Vacinação GUCY2C Prime-Boost para Adenocarcinomas Avançados do Cólon, Reto e Intestino Delgado

Critérios de Inclusão:

• Os indivíduos devem cumprir todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para participar no estudo:

  1. Homens ou mulheres com idade ≥ 18 anos
  2. Ter estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
  3. Adenocarcinomas colorretais ou do intestino delgado, localmente avançados ou metastáticos, diagnosticados histológica ou citologicamente, que progrediram após terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão. Os doentes para os quais as terapias padrão são intoleráveis ou consideradas clinicamente inadequadas pelo Investigador são elegíveis. Se um doente recusou a terapia padrão disponível ou o Investigador determinou que a terapia padrão era inadequada, a razão da recusa ou determinação do Investigador deve ser documentada.
  4. Os doentes com adenocarcinoma colorretal ou do intestino delgado MSS devem ter recebido pelo menos 1) um fluoropirimidina, 2) oxaliplatina ou irinotecano, e 3) um inibidor de VEGF/receptor de VEGF, a menos que considerado clinicamente inadequado, recusado pelo doente, ou não considerado prática padrão de acordo com os padrões institucionais.
  5. Os doentes com adenocarcinoma colorretal ou do intestino delgado MSI-H e/ou dMMR devem ter recebido um inibidor de morte programada-1 ou ligando de morte programada-1 (PD-L1), a menos que considerado clinicamente inadequado, recusado pelo doente, ou não considerado prática padrão.
  6. Ter uma esperança de vida prevista superior a 12 semanas
  7. Ter pelo menos 1 lesão tumoral mensurável extracraniana de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. Poderão ser feitas exceções a esta inclusão se um doente tiver evidência bioquímica (ctDNA) de doença após discussão com o investigador principal, desde que outros critérios de elegibilidade sejam cumpridos.
  8. Acesso venoso adequado por avaliação de veia periférica

  9. Ter função hematológica adequada no rastreio, evidenciada por:

     1. ANC ≥ 1500 células/mL; sem suporte de fatores de crescimento nos 14 dias anteriores à avaliação de Rastreio
     2. Plaquetas ≥ 75.000 /mL; sem transfusão nos 14 dias anteriores à avaliação de Rastreio
     3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; sem transfusão ou suporte de eritropoietina nos 14 dias anteriores à avaliação de Rastreio.

  10. Os doentes devem ter função hepática adequada, evidenciada por:

      1. Albumina ≥ 3,0 mg/dL; sem suporte de albumina nos 14 dias anteriores à avaliação de Rastreio,
      2. Bilirrubina total ≤ 2,0 x limite superior do normal (ULN), exceto em doentes com bilirrubinemia congénita, como síndrome de Gilbert (neste caso, bilirrubina direta ≤ 1,5 x ULN é necessária)
      3. Transaminase glutâmico-oxalacética (AST) E transaminase glutâmico-pirúvica ≤ 2,5 x ULN ou ≤ 5 x ULN na presença de metástases hepáticas.
      4. Creatinina sérica < 2,0 mg/dL
      5. Para outros testes sanguíneos e urinários, incluindo química sanguínea, funções hepática e renal, os resultados dos testes não devem ser piores do que níveis de anormalidade de grau 1 definidos por CTCAE, versão 5 do NCI (CTCAEv5) emitida pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA.
  11. Para mulheres e homens com potencial de procriação, um método medicamente aceitável de contraceção altamente eficaz (contraceptivo hormonal oral, preservativo mais espermicida, ou implantes hormonais) ou abstinência deve ser usado durante todo o período do estudo e durante 28 dias após a administração final da vacina. (Um método de contraceção de barreira deve ser empregue por todos os sujeitos [masculino e feminino], independentemente de outros métodos, a menos que abstinentes.) Um teste de gravidez sérico ou urinário negativo é necessário como parte do rastreio. Sujeitos capazes de engravidar incluem qualquer mulher que tenha experimentado a menarca e não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) e que não seja pós-menopáusica. Além disso, sujeitos atribuídos ao sexo feminino ao nascimento que são fisiologicamente ainda capazes de engravidar por definições semelhantes detalhadas aqui. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorreia numa mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com idade inferior a 55 anos devem ter um nível documentado de hormona folículo-estimulante (FSH) sérica inferior a 40 mIU/ml.
  12. Estar disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo. Todos os sujeitos devem ser capazes de compreender e assinar um documento de consentimento informado escrito

Critérios de Exclusão:

• Um indivíduo que cumpra qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

  1. História de esplenectomia
  2. História de infeção por listeriose ou reação grave prévia a adenovírus
  3. Infeção que requeira antibióticos sistémicos dentro de 1 semana antes da administração da intervenção do estudo

  4. Uso concomitante de esteroides sistémicos ou fármacos imunossupressores (incluindo inibidores da via do TNF) com exceções incluindo:

     • Corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalados (com absorção sistémica mínima)
     • Dose de esteroide de substituição adrenal < 10 mg diários de prednisona
     • Um curso breve (menos de três dias) de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia ao contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade tardia causada por um alergénio de contraste)
  5. Sujeitos que tenham dispositivos médicos implantados que representem riscos elevados para colonização e não possam ser facilmente removidos (por exemplo, válvulas cardíacas artificiais, pacemakers, próteses articulares, parafuso(s) ortopédico(s), placa(s) metálica(s)). Um cateter de infusão de parede torácica pode ser usado para administração do tratamento e não estará sujeito a esta exclusão.
  6. Ter qualquer doença de imunodeficiência ou estado imunocomprometido (por exemplo, uso de agentes imunossupressores incluindo inibidores da via do TNF, quimioterapia, inibidores de PI3 quinase ou radioterapia dentro de quatro semanas do tratamento do estudo)
  7. Ter doença autoimune ativa ou história de doença autoimune (incluindo doença inflamatória intestinal), ou ser um recetor de transplante que requeira tratamento imunossupressor
  8. Ter recebido um diagnóstico de VIH, hepatite B ou hepatite C (os sujeitos que são positivos para hepatite C podem ser inscritos se confirmados com carga viral negativa no rastreio)
  9. Outra neoplasia maligna nos últimos 2 anos, exceto cancro de pele não melanomatoso tratado curativamente e carcinoma in situ tratado curativamente (por exemplo, colo do útero, bexiga, mama), ou cancro da próstata em remissão

  10. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Os doentes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que:

      1. Estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão durante pelo menos 12 semanas por imagem repetida
      2. Estejam clinicamente estáveis de acordo com a avaliação do investigador
      3. Não necessitem de tratamento com esteroides durante pelo menos 14 dias antes da primeira dose da vacina do estudo
  11. Ter uma doença intercorrente que seja potencialmente fatal ou de importância clínica de tal forma que possa limitar a conformidade com o estudo (tais doenças incluem, mas não se limitam a, infeção ativa ou em curso, doença metabólica ou neurológica, doença vascular periférica ou doença psiquiátrica)
  12. Ter acesso venoso periférico insuficiente para permitir a conclusão do regime de flebotomia do estudo ou infusão da vacina do estudo
  13. Uso concomitante de drogas ilícitas (por exemplo, opioides, cocaína, anfetaminas, alucinogénios, etc.) que possam potencialmente interferir com a adesão aos procedimentos ou requisitos do estudo.
  14. Estar grávida ou a amamentar
  15. Toxicidades de terapias anticancro anteriores que não tenham resolvido para níveis basais ou para grau 1 ou menos ou linha de base, exceto para os seguintes EAs de grau 2 que são considerados crónicos ou irreversíveis: alopecia, neuropatia periférica, endocrinopatias estáveis em terapia e eventos tromboembólicos estáveis em anticoagulação sem recorrência por > 6 meses. Outros EAs de grau 2 podem ser permitidos após discussão com o IP se não especificados de outra forma no protocolo.
  16. Estar atualmente inscrito num ensaio clínico em curso ou ensaio que possa interferir com os requisitos especificados no protocolo
  17. Não há restrições sobre o uso concomitante ou prévio de vacinas preventivas para doenças infecciosas, incluindo gripe ou COVID-19, no entanto, é necessário incluir um intervalo de pelo menos uma semana entre as vacinas e a administração do agente do estudo.