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Un estudio de dos partes para evaluar la seguridad y la eficacia preliminar de givinostat en pacientes con policitemia vera

18 de julio de 2019 actualizado por: Italfarmaco

Un estudio de dos partes evalúa la seguridad y la eficacia preliminar de givinostat en pacientes con policitemia vera positiva para JAK2V617F

Este es un estudio de fase Ib/II de dos partes, multicéntrico, abierto, no aleatorizado para evaluar la seguridad y tolerabilidad, la dosis máxima tolerada y la eficacia preliminar de Givinostat en pacientes con policitemia vera positiva para JAK2V617F. La parte A es la parte de búsqueda de dosis, mientras que la parte B evalúa la eficacia preliminar. Los pacientes se inscribirán en la Parte A o la Parte B y no se permite la transición de una parte a la otra.

Los pacientes elegibles para este estudio tendrán un diagnóstico confirmado de policitemia vera de acuerdo con los criterios revisados ​​de la Organización Mundial de la Salud. Solo si la inscripción en la Parte A es lenta (es decir, < 5 pacientes inscritos en 3 meses), la elegibilidad para esta parte del estudio puede ampliarse a todos los pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas.

La terapia del estudio se administrará en ciclos de 28 días (4 semanas de tratamiento). La respuesta a la enfermedad se evaluará de acuerdo con los criterios de European LeukemiaNet después de 3 y 6 ciclos (es decir, en las semanas 12 y 24, respectivamente) de tratamiento con Givinostat para ambas partes del estudio. Todas las flebotomías realizadas en las primeras 3 semanas de tratamiento no se contabilizarán para evaluar la respuesta clínico-hematológica.

El estudio durará hasta un máximo de 24 semanas de tratamiento. Sin embargo, después de completar el ensayo, todos los pacientes que logren un beneficio clínico podrán continuar el tratamiento con Givinostat (a la misma dosis y horario) en un estudio a largo plazo.

La seguridad será monitoreada en cada visita durante toda la duración del estudio. El tratamiento se administrará de forma ambulatoria y los pacientes serán seguidos regularmente con exámenes físicos y de laboratorio, según lo especificado en el protocolo; en caso de hospitalización, el tratamiento será continuado o interrumpido según decisión de los Investigadores.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este es un estudio de fase Ib/II de dos partes, multicéntrico, abierto, no aleatorizado para evaluar la seguridad y tolerabilidad, MTD y la eficacia preliminar de Givinostat en pacientes con PV JAK2V617F positivo.

La Parte A es la parte de aumento de la dosis del estudio y, una vez que se haya establecido la MTD, comenzará la Parte B, donde se establecerá la eficacia preliminar de Givinostat en pacientes con PV. Los pacientes se inscribirán en la Parte A o la Parte B y no se permite la transición de una parte a la otra. Solo los pacientes con PV de la Parte A asignados a la dosis seleccionada para la Parte B (MTD) pueden contarse para la evaluación de la eficacia en la Parte B.

Los pacientes elegibles para este estudio tendrán un diagnóstico confirmado de PV según los criterios revisados ​​de la OMS y la positividad de JAK2V617F. Solo si la inscripción en la Parte A es lenta (es decir, < 5 pacientes inscritos en 3 meses), la elegibilidad para esta parte del estudio puede ampliarse a todos los pacientes con cMPN.

Después de dar su consentimiento informado por escrito antes de emprender cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, un código único de identificación del paciente (es decir, ID de evaluación del paciente, que será una combinación de su ID de centro, ID de parte del estudio y número de evaluación del paciente, p. IT01-A01) se asignará a cada paciente e identificará al paciente dentro de su confirmación de inscripción por parte de Italfarmaco S.p.A. o su designado y nunca se reutilizará en caso de falla en la detección. Después de la confirmación de la inscripción y la asignación del nivel de dosis antes de la primera ingesta del fármaco, un código único de identificación del paciente (es decir, identificación del paciente, que será una combinación de la identificación del número de evaluación del paciente y la identificación del nivel de dosis, p. IT01-A01-DL1) será asignado a cada paciente e identificará al paciente a lo largo de su participación en el estudio y nunca será reutilizado en caso de abandono prematuro.

La terapia del estudio se administrará en ciclos de 28 días. De hecho, el "ciclo" se define como 4 semanas de tratamiento.

La respuesta a la enfermedad se evaluará según los criterios clínico-hematológicos del ELN tras 3 y 6 ciclos (es decir, en las semanas 12 y 24, respectivamente) de tratamiento con Givinostat para ambas partes del estudio. Todas las flebotomías realizadas en las primeras 3 semanas de tratamiento no se contabilizarán para evaluar la respuesta clínico-hematológica.

El estudio durará hasta un máximo de 24 semanas de tratamiento. Sin embargo, después de completar el ensayo, todos los pacientes que logren un beneficio clínico podrán continuar el tratamiento con Givinostat (a la misma dosis y programa) en un estudio a largo plazo (Estudio N.: DSC/11/2357/44).

La seguridad será monitoreada en cada visita durante toda la duración del estudio. El tratamiento se administrará de forma ambulatoria y los pacientes serán seguidos regularmente con exámenes físicos y de laboratorio, según lo especificado en el protocolo; en caso de hospitalización, el tratamiento será continuado o interrumpido según decisión de los Investigadores.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

48

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Berlin, Alemania, 10117
        • Charité Research Organisation GmbH
      • Dresden, Alemania, 01307
        • Universitaetsklinikum Carl Gustav Carus TU Dresden
      • Freiburg, Alemania, 79106
        • Universitaetsklinikum Freiburg
      • Koeln, Alemania, 50937
        • Universitaetsklinikum Koeln
  • Francia
      • Amiens Cedex 1, Francia, 80054
        • CHU Amiens - Hopital Sud
      • Brest Cedex, Francia, 29609
        • Hôpital Morvan - CHRU de Brest
      • Lille cedex, Francia, 59020
        • Hopital Saint Vincent de Paul - GHICL Lille
      • Paris Cedex 10, Francia, 75475
        • Hôpital Saint-Louis (AP-HP), Centre Investigations Cliniques
  • Italia
      • Bari, Italia, 70124
        • Istituto Tumori Giovanni Paolo II - IRCCS Ospedale Oncologico di Bari
      • Milano, Italia
        • Fondazione IRCCS Cà Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
      • Napoli, Italia, 80131
        • Università degli Studi di Napoli Federico II, Facoltà di Medicina e Chirurgia
      • Pescara, Italia
        • Ospedale Civile dello Spirito Santo
      • Pisa, Italia, 56126
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana
      • Reggio Calabria, Italia, 89125
        • Azienda Ospedaliera "Bianchi-Melacrino-Morelli"
      • Rome, Italia
        • Università Campus Bio-Medico di Roma
      • Vicenza, Italia, 36100
        • Ospedale San Bortolo di Vicenza
    • BA
      • Bari, BA, Italia, 70124
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Consorziale Policlinico di Bari
    • BG
      • Bergamo, BG, Italia, 24127
        • Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII
    • FI
      • Florence, FI, Italia, 50134
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Florence
    • PV
      • Pavia, PV, Italia, 27100
        • Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
  • Polonia
      • Chorzow, Polonia, 41-500
        • SP ZOZ Zespol Szpitali Miejskich w Chorzowie
      • Gdansk, Polonia, 80-952
        • Uniwersyteckie Centrum Kliniczne
  • Reino Unido
      • Belfast, Reino Unido, BT9 7BL
        • Belfast City Hospital
      • London, Reino Unido, E1 1BB
        • Royal London Hospital
      • Truro, Reino Unido, TR1 3LJ
        • Royal Cornwall Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Los pacientes deben poder dar su consentimiento informado y estar dispuestos a firmar un formulario de consentimiento informado;
  2. Los pacientes deben tener una edad ≥18 años;
  3. Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de policitemia vera según los criterios revisados ​​de la Organización Mundial de la Salud;
  4. Los pacientes deben tener la enfermedad positiva para Janus Kinase 2 mutada (mutación V617F);

  5. Los pacientes deben tener una enfermedad activa/no controlada definida como

    1. hematocrito ≥ 45% o hematocrito <45% en necesidad de flebotomía, y
    2. recuento de plaquetas > 400 x109/L, y
    3. recuento de glóbulos blancos > 10 x 109/L;
  6. Los pacientes deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 en la Parte A, un estado funcional ECOG ≤ 2 en la Parte B dentro de los 7 días posteriores al inicio del fármaco del estudio;
  7. La paciente en edad fértil tiene una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis de la terapia del estudio;
  8. Uso de un medio anticonceptivo eficaz para mujeres en edad fértil y hombres con parejas en edad fértil;
  9. Función adecuada y aceptable de los órganos dentro de los 7 días posteriores al inicio del fármaco del estudio;
  10. Voluntad y capacidad para cumplir con los requisitos del estudio.

Tenga en cuenta que si la inscripción en la Parte A es lenta (es decir, < 5 pacientes inscritos en 3 meses), la elegibilidad para esta parte del estudio puede ampliarse a todos los pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas. En este caso, el criterio de inclusión 5 se modificará de la siguiente manera únicamente para la Parte A:

5. Los pacientes deben tener una enfermedad activa/no controlada definida como:

  1. Pacientes con Trombocitemia Esencial: Recuento de plaquetas > 600 x109/L;
  2. Pacientes con mielofibrosis: sin respuesta según los criterios de la Red Europea de Mielofibrosis.

Criterio de exclusión:

  1. Infección bacteriana o micótica activa que requiere tratamiento antimicrobiano;
  2. Embarazo o lactancia;
  3. Una prolongación del intervalo QT corregido clínicamente significativa al inicio del estudio;
  4. Uso de medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT corregido;

  5. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

    1. Hipertensión no controlada a pesar del tratamiento médico, infarto de miocardio, angina inestable dentro de los 6 meses posteriores al inicio del estudio;
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association;
    3. Antecedentes de cualquier arritmia cardíaca que requiera medicación (independientemente de su gravedad);
    4. Una historia de factores de riesgo adicionales para torsade de pointes;
  6. Positividad conocida para inmunodeficiencia humana;
  7. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C;
  8. Recuento de plaquetas < 100 x109/L en los 14 días anteriores a la inscripción;
  9. Recuento absoluto de neutrófilos < 1,2x109/L en los 14 días anteriores a la inscripción;
  10. Creatinina sérica > 2 veces el límite superior de lo normal;
  11. Bilirrubina sérica total > 1,5 veces el límite superior de lo normal excepto en el caso de la enfermedad de Gilbert;
  12. Aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa sérica (AST/ALT) > 3 veces el límite superior de lo normal;
  13. Antecedentes de otras enfermedades (incluidos los tumores activos), disfunciones metabólicas, hallazgos del examen físico o hallazgos de laboratorio clínico que den una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o hacer que el sujeto con alto riesgo de complicaciones del tratamiento;
  14. Tratamiento previo con un inhibidor de Janus Kinase 2 o Histone Deacetylase o participación en un ensayo clínico de intervención para neoplasias mieloproliferativas crónicas;
  15. Tratamiento sistémico para neoplasias mieloproliferativas crónicas que no sean aspirina/cardio aspirina;
  16. Hidroxiurea dentro de los 28 días anteriores a la inscripción;
  17. Interferón alfa dentro de los 14 días anteriores a la inscripción;
  18. anagrelida dentro de los 7 días anteriores a la inscripción;
  19. Cualquier otro fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 28 días anteriores a la inscripción;
  20. Paciente con hipersensibilidad conocida a los componentes de la terapia del estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Givinostato

En la Parte A, los pacientes serán tratados en niveles de dosis en las siguientes dosis diarias de Givinostat:

  • 50 mg dos veces al día,
  • 100 mg dos veces al día;
  • 150 mg dos veces al día,
  • 200 mg dos veces al día;
  • 150 mg tres veces al día;
  • 200 mg t.i.d.. Los niveles de dosis intermedios y, en consecuencia, los niveles de dosis adicionales pueden utilizarse para establecer la Dosis Máxima Tolerada.

En la Parte B los pacientes serán tratados a la Dosis Máxima Tolerada establecida en la Parte A.

El producto se suministrará en forma de cápsulas de gelatina dura para administración oral con una concentración de 50 mg, 75 mg y/o 100 mg cada una.
Droga: Givinostato

En la Parte A, los pacientes serán tratados en niveles de dosis en las siguientes dosis diarias de Givinostat:

  • 50 mg dos veces al día,
  • 100 mg dos veces al día;
  • 150 mg dos veces al día,
  • 200 mg dos veces al día;
  • 150 mg tres veces al día;
  • 200 mg t.i.d.. Los niveles de dosis intermedios y, en consecuencia, los niveles de dosis adicionales pueden utilizarse para establecer la Dosis Máxima Tolerada.

En la Parte B, los pacientes serán tratados con la dosis máxima tolerada establecida en la Parte A. El producto se suministrará en forma de cápsulas de gelatina dura para administración oral con una concentración de 50 mg, 75 mg y/o 100 mg cada una.

Otros nombres:
  • Givinostato (ITF2357)

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de pacientes que experimentaron eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) en la Parte A del estudio
Periodo de tiempo: 168 días (hasta el Día 28 del Ciclo 6 en la Parte A).
Se realizaron evaluaciones sobre el tipo, la incidencia y la gravedad de los TEAE, clasificados de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v. 4.03, luego de la administración de givinostat durante hasta 6 ciclos de tratamiento en la Parte A. Los grados 1 a 5 fueron como sigue: Grado 1: leve; Grado 2: Moderado; Grado 3: grave o médicamente significativo, pero que no pone en peligro la vida de inmediato ni requiere hospitalización; Grado 4: Consecuencias que amenazan la vida; Grado 5: Muerte relacionada con EA. Los resultados se informan como número de pacientes con TEAE para cada una de las categorías indicadas. Definiciones: TEAE relacionado con el fármaco/evento adverso grave emergente del tratamiento (TESAE) correspondió a una sospecha razonable de que el TEAE/TESAE estuvo asociado con el uso del fármaco del estudio, según la evaluación del investigador; la interrupción se refiere a la interrupción del tratamiento.
168 días (hasta el Día 28 del Ciclo 6 en la Parte A).
Número de toxicidades limitantes de la dosis (DLT) después de 1 ciclo en la parte A del estudio
Periodo de tiempo: 28 días (hasta el Día 28 del Ciclo 1 en la Parte A).

La MTD de givinostat se basó solo en las DLT del ciclo 1. Una DLT se definió como la siguiente toxicidad relacionada con el fármaco:

  • Toxicidad hematológica de grado 4, o
  • Neutropenia febril de grado 3, o
  • Toxicidad no hematológica de grado ≥3 (con la excepción de diarrea de grado 3 sin atención de apoyo adecuada que dure menos de 3 días y náuseas o vómitos de grado 3 sin atención de apoyo adecuada que dure menos de 3 días), o
  • Cualquier AA grave relacionado con medicamentos, o
  • Cualquier toxicidad claramente no relacionada con la progresión de la enfermedad o enfermedad intercurrente que requiera la interrupción de la dosificación durante más de 3 días durante el primer ciclo.

Al final del Ciclo 1, para el tercer paciente de cada LD, se revisó la seguridad de los 3 pacientes tratados durante 1 ciclo y se decidió si se debía escalar o no la dosis. Los resultados se informan como el número de pacientes con eventos de DLT para el Ciclo 1 en la Parte A.
28 días (hasta el Día 28 del Ciclo 1 en la Parte A).
Número de pacientes que experimentan TEAE después de 3 ciclos en la Parte B del estudio
Periodo de tiempo: 84 días (hasta el Día 28 del Ciclo 3 en la Parte B).
Se realizaron evaluaciones sobre el tipo, la incidencia y la gravedad de los TEAE, clasificados según CTCAE v. 4.03, luego de la administración de givinostat en el MTD durante hasta 3 ciclos de tratamiento en la Parte B. Los grados 1 a 5 fueron los siguientes: Grado 1: Leve; Grado 2: Moderado; Grado 3: grave o médicamente significativo, pero que no pone en peligro la vida de inmediato ni requiere hospitalización; Grado 4: Consecuencias que amenazan la vida; Grado 5: Muerte relacionada con EA. Los resultados se informan como número de pacientes con TEAE para cada una de las categorías indicadas. Definiciones: TEAE/TESAE relacionado con el fármaco correspondía a una sospecha razonable de que el TEAE/TESAE estaba asociado con el uso del fármaco del estudio, según la evaluación del investigador; la interrupción se refiere a la interrupción del tratamiento.
84 días (hasta el Día 28 del Ciclo 3 en la Parte B).
Tasa de respuesta general (ORR) (es decir, respuesta completa [CR] y respuesta parcial [PR]) después de 3 ciclos en la parte B del estudio
Periodo de tiempo: 84 días (hasta el ciclo 3 Día 28 en la Parte B).

ORR, CR y PR luego de la administración de givinostat en MTD durante 3 ciclos en la Parte B, informados como porcentaje de pacientes con respuesta. La respuesta se evaluó según los criterios de respuesta clínico-hematológicos de la European LeukemiaNet (ELN). Si la evaluación de la respuesta clínica del investigador (teniendo en cuenta el juicio médico general del caso específico del paciente) no estaba de acuerdo con la aplicación exacta de los criterios de respuesta del ELN, la evaluación del investigador reemplazaba la aplicación matemática de estos criterios y se usaba para el análisis.

RC definida como:

  1. Hematocrito (HCT) <45% sin flebotomía, y
  2. Plaquetas ≤400 x10^9/litro (L), y
  3. Recuento de glóbulos blancos ≤10 x10^9/L, y
  4. Tamaño normal del bazo y
  5. Sin síntomas sistémicos relacionados con la enfermedad (es decir, prurito, dolor de cabeza, alteraciones microvasculares).

PR definida como: Pacientes que no cumplen CR y

  1. HCT <45% sin flebotomía, o
  2. Respuesta en ≥3 otros criterios.
84 días (hasta el ciclo 3 Día 28 en la Parte B).

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
ORR después de 3 ciclos y después de 6 ciclos en la Parte A del estudio
Periodo de tiempo: 84 y 168 días (hasta el Día 28 del Ciclo 3 y el Día 28 del Ciclo 6 en la Parte A).
ORR luego de la administración de givinostat después de 3 ciclos y después de 6 ciclos en la Parte A, informado como porcentaje de pacientes con respuesta. La respuesta se evaluó según los criterios de respuesta clínico-hematológicos del ELN. Si la evaluación de la respuesta clínica del investigador (teniendo en cuenta el juicio médico general del caso específico del paciente) no estaba de acuerdo con la aplicación exacta de los criterios de respuesta del ELN, la evaluación del investigador reemplazaba la aplicación matemática de estos criterios y se usaba para el análisis. Análisis realizado utilizando el conjunto de datos para todos los pacientes de la Parte A combinados.
84 y 168 días (hasta el Día 28 del Ciclo 3 y el Día 28 del Ciclo 6 en la Parte A).
ORR después de 6 ciclos en la Parte B del estudio
Periodo de tiempo: 168 días (hasta el Día 28 del Ciclo 6 en la Parte B).
ORR luego de la administración de givinostat en el MTD durante 6 ciclos en la Parte B, informado como porcentaje de pacientes con respuesta. La respuesta se evaluó según los criterios de respuesta clínico-hematológicos del ELN. Si la evaluación de la respuesta clínica del investigador (teniendo en cuenta el juicio médico general del caso específico del paciente) no estaba de acuerdo con la aplicación exacta de los criterios de respuesta del ELN, la evaluación del investigador reemplazaba la aplicación matemática de estos criterios y se usaba para el análisis.
168 días (hasta el Día 28 del Ciclo 6 en la Parte B).
Número de pacientes que experimentan TEAE después de 6 ciclos en la Parte B del estudio
Periodo de tiempo: 168 días (hasta el Día 28 del Ciclo 6 en la Parte B).
Se realizaron evaluaciones sobre el tipo, la incidencia y la gravedad de los TEAE, clasificados según CTCAE v. 4.03, luego de la administración de givinostat en el MTD durante hasta 6 ciclos de tratamiento en la Parte B. Los grados 1 a 5 fueron los siguientes: Grado 1: Leve; Grado 2: Moderado; Grado 3: grave o médicamente significativo, pero que no pone en peligro la vida de inmediato ni requiere hospitalización; Grado 4: Consecuencias que amenazan la vida; Grado 5: Muerte relacionada con EA. Los resultados se informan como número de pacientes con TEAE para cada una de las categorías indicadas. Definiciones: TEAE/TESAE relacionado con el fármaco correspondía a una sospecha razonable de que el TEAE/TESAE estaba asociado con el uso del fármaco del estudio, según la evaluación del investigador; la interrupción se refiere a la interrupción del tratamiento. Los resultados se informan como número de pacientes con TEAE para cada una de las categorías indicadas.
168 días (hasta el Día 28 del Ciclo 6 en la Parte B).
Evaluación de la concentración plasmática máxima (Cmax) de givinostat y metabolitos (ITF2374 e ITF2375) en la parte A del estudio
Periodo de tiempo: Se recogieron muestras de sangre en la Parte A en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 1: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.

Evaluación farmacocinética (PK) de givinostat y metabolitos (ITF2374 e ITF2375) mediante la evaluación de la Cmax después de la administración de givinostat durante 1 ciclo en la Parte A. Los cálculos de PK se realizaron mediante análisis estándar no compartimental. Los resultados se informan para el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 28 del Ciclo 1.

Nota: los datos de concentración para ITF2374 (Ciclo 1 Día 1 y Ciclo 1 Día 28) y para ITF2375 (Ciclo 1 Día 1) en el grupo de dosis DL0 de la Parte A no estaban disponibles para el análisis farmacocinético.
Se recogieron muestras de sangre en la Parte A en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 1: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.
Evaluación del tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de givinostat y metabolitos (ITF2374 e ITF2375) en la Parte A del estudio
Periodo de tiempo: Se recogieron muestras de sangre en la Parte A en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 1: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.

Evaluación farmacocinética de givinostat y metabolitos (ITF2374 e ITF2375) mediante la evaluación de Tmax después de la administración de givinostat durante 1 ciclo en la Parte A. Los cálculos de FC se realizaron mediante análisis no compartimental estándar. Los resultados se informan para el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 28 del Ciclo 1.

Nota: los datos de concentración para ITF2374 (Ciclo 1 Día 1 y Ciclo 1 Día 28) y para ITF2375 (Ciclo 1 Día 1) en el grupo de dosis DL0 de la Parte A no estaban disponibles para el análisis farmacocinético.
Se recogieron muestras de sangre en la Parte A en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 1: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.
Evaluación del tiempo de la última concentración detectable (Tlast) de givinostat y metabolitos (ITF2374 e ITF2375) en la parte A del estudio
Periodo de tiempo: Se recogieron muestras de sangre en la Parte A en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 1: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.

Evaluación farmacocinética de givinostat y metabolitos (ITF2374 e ITF2375) mediante la evaluación de Tlast luego de la administración de givinostat durante 1 ciclo en la Parte A. Los cálculos de farmacocinética se realizaron mediante un análisis no compartimental estándar. Los resultados se informan para el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 28 del Ciclo 1.

Nota: los datos de concentración para ITF2374 (Ciclo 1 Día 1 y Ciclo 1 Día 28) y para ITF2375 (Ciclo 1 Día 1) en el grupo de dosis DL0 de la Parte A no estaban disponibles para el análisis farmacocinético.
Se recogieron muestras de sangre en la Parte A en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 1: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.
Evaluación del área bajo concentración plasmática versus la curva de tiempo hasta la última concentración detectable (AUClast) de givinostat y metabolitos (ITF2374 e ITF2375) en la Parte A del estudio
Periodo de tiempo: Se recogieron muestras de sangre en la Parte A en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 1: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.

Evaluación farmacocinética de givinostat y metabolitos (ITF2374 e ITF2375) mediante la evaluación de AUClast después de la administración de givinostat durante 1 ciclo en la Parte A. Los cálculos de FC se realizaron mediante análisis no compartimental estándar y AUClast se calculó utilizando la regla trapezoidal lineal. Los resultados se informan para el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 28 del Ciclo 1.

Nota: los datos de concentración para ITF2374 (Ciclo 1 Día 1 y Ciclo 1 Día 28) y para ITF2375 (Ciclo 1 Día 1) en el grupo de dosis DL0 de la Parte A no estaban disponibles para el análisis farmacocinético.
Se recogieron muestras de sangre en la Parte A en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 1: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.
Evaluación del área bajo concentración plasmática versus la curva de tiempo en el intervalo de dosificación (0-12 horas) (AUC0-12) de givinostat y metabolitos (ITF2374 e ITF2375) en la Parte A del estudio
Periodo de tiempo: Se recogieron muestras de sangre en la Parte A en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 1: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.

Evaluación farmacocinética de givinostat y metabolitos (ITF2374 e ITF2375) mediante la evaluación de AUC0-12 después de la administración de givinostat durante 1 ciclo en la Parte A. Los cálculos de FC se realizaron mediante un análisis no compartimental estándar y el AUC0-12 se calculó utilizando la regla trapezoidal lineal. Los resultados se informan para el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 28 del Ciclo 1.

Nota: los datos de concentración para ITF2374 (Ciclo 1 Día 1 y Ciclo 1 Día 28) en todos los grupos de dosis y para ITF2375 (Ciclo 1 Día 1) en el grupo de dosis DL0 de la Parte A no estaban disponibles para el análisis farmacocinético.
Se recogieron muestras de sangre en la Parte A en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 1: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.
Evaluación de Cmax de Givinostat y Metabolitos (ITF2374 e ITF2375) en la Parte B del Estudio
Periodo de tiempo: Se recogieron muestras de sangre en la Parte B en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 2: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.

Evaluación farmacocinética de givinostat y metabolitos (ITF2374 e ITF2375) mediante la evaluación de la Cmax después de la administración de givinostat durante 2 ciclos en la Parte B. Los cálculos de farmacocinética se realizaron mediante un análisis no compartimental estándar. Siguiendo la definición de MTD en la Parte A, durante el Ciclo 1 de la Parte B, se administró givinostat a 100 mg b.i.d. y durante el Ciclo 2 de la Parte B se administró a 100 mg, 75 mg y 50 mg b.i.d. (ya que se permitieron reducciones de dosis por TEAE a partir del Ciclo 2, según protocolo). Los resultados se informan para el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 28 del Ciclo 2 para las dosis administradas durante la Parte B.

Nota: evaluación PK para el givinostat 75 mg y 50 mg b.i.d. los grupos de dosis para el Día 1 del Ciclo 1 no eran aplicables (dado que todos recibieron givinostat 100 mg dos veces al día). Además, los datos de concentración para ITF2375 (día 28 del ciclo 1) en la dosis de 50 mg b.i.d. el grupo de dosis no estaba disponible para el análisis farmacocinético.
Se recogieron muestras de sangre en la Parte B en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 2: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.
Evaluación de Tmax de Givinostat y Metabolitos (ITF2374 e ITF2375) en la Parte B del Estudio
Periodo de tiempo: Se recogieron muestras de sangre en la Parte B en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 2: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.

Evaluación farmacocinética de givinostat y metabolitos (ITF2374 e ITF2375) mediante la evaluación de Tmax luego de la administración de givinostat durante 2 ciclos en la Parte B. Los cálculos de farmacocinética se realizaron mediante análisis no compartimental estándar. Siguiendo la definición de MTD en la Parte A, durante el Ciclo 1 de la Parte B, se administró givinostat a 100 mg b.i.d. y durante el Ciclo 2 de la Parte B se administró a 100 mg, 75 mg y 50 mg b.i.d. (ya que se permitieron reducciones de dosis por TEAE a partir del Ciclo 2, según protocolo). Los resultados se informan para el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 28 del Ciclo 2 para las dosis administradas durante la Parte B.

Nota: evaluación PK para el givinostat 75 mg y 50 mg b.i.d. los grupos de dosis para el Día 1 del Ciclo 1 no eran aplicables (dado que todos recibieron givinostat 100 mg dos veces al día). Además, los datos de concentración para ITF2375 (día 28 del ciclo 1) en la dosis de 50 mg b.i.d. el grupo de dosis no estaba disponible para el análisis farmacocinético.
Se recogieron muestras de sangre en la Parte B en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 2: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.
Evaluación de Tlast de Givinostat y Metabolitos (ITF2374 e ITF2375) en la Parte B del Estudio
Periodo de tiempo: Se recogieron muestras de sangre en la Parte B en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 2: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.

Evaluación farmacocinética de givinostat y metabolitos (ITF2374 e ITF2375) mediante la evaluación de Tlast luego de la administración de givinostat durante 2 ciclos en la Parte B. Los cálculos de farmacocinética se realizaron mediante un análisis no compartimental estándar. Siguiendo la definición de MTD en la Parte A, durante el Ciclo 1 de la Parte B, se administró givinostat a 100 mg b.i.d. y durante el Ciclo 2 de la Parte B se administró a 100 mg, 75 mg y 50 mg b.i.d. (ya que se permitieron reducciones de dosis por TEAE a partir del Ciclo 2, según protocolo). Los resultados se informan para el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 28 del Ciclo 2 para las dosis administradas durante la Parte B.

Nota: evaluación PK para el givinostat 75 mg y 50 mg b.i.d. los grupos de dosis para el Día 1 del Ciclo 1 no eran aplicables (dado que todos recibieron givinostat 100 mg dos veces al día). Además, los datos de concentración para ITF2375 (día 28 del ciclo 1) en la dosis de 50 mg b.i.d. el grupo de dosis no estaba disponible para el análisis farmacocinético.
Se recogieron muestras de sangre en la Parte B en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 2: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.
Evaluación de AUClast de Givinostat y Metabolitos (ITF2374 e ITF2375) en la Parte B del Estudio
Periodo de tiempo: Se recogieron muestras de sangre en la Parte B en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 2: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.

Evaluación farmacocinética de givinostat y metabolitos (ITF2374 e ITF2375) mediante la evaluación de AUClast después de la administración de givinostat durante 2 ciclos en la Parte B. Los cálculos de FC se realizaron mediante un análisis no compartimental estándar y el AUClast se calculó utilizando la regla trapezoidal lineal. Siguiendo la definición de MTD en la Parte A, durante el Ciclo 1 de la Parte B, se administró givinostat a 100 mg b.i.d. y durante el Ciclo 2 de la Parte B se administró a 100 mg, 75 mg y 50 mg b.i.d. (ya que se permitieron reducciones de dosis por TEAE a partir del Ciclo 2, según protocolo). Los resultados se informan para el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 28 del Ciclo 2 para las dosis administradas durante la Parte B.

Nota: evaluación PK para el givinostat 75 mg y 50 mg b.i.d. los grupos de dosis para el Día 1 del Ciclo 1 no eran aplicables (dado que todos recibieron givinostat 100 mg dos veces al día). Además, los datos de concentración para ITF2375 (día 28 del ciclo 1) en la dosis de 50 mg b.i.d. el grupo de dosis no estaba disponible para el análisis farmacocinético.
Se recogieron muestras de sangre en la Parte B en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 2: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.
Evaluación de AUC0-12 de Givinostat y Metabolitos (ITF2374 e ITF2375) en la Parte B del Estudio
Periodo de tiempo: Se recogieron muestras de sangre en la Parte B en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 2: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.

Evaluación farmacocinética de givinostat y metabolitos (ITF2374 e ITF2375) mediante la evaluación del AUC0-12 después de la administración de givinostat durante 2 ciclos en la Parte B. Los cálculos de FC se realizaron mediante un análisis no compartimental estándar y el AUCúltimo se calculó mediante la regla trapezoidal lineal. Siguiendo la definición de MTD en la Parte A, durante el Ciclo 1 de la Parte B, se administró givinostat a 100 mg b.i.d. y durante el Ciclo 2 de la Parte B se administró a 100 mg, 75 mg y 50 mg b.i.d. (ya que se permitieron reducciones de dosis por TEAE a partir del Ciclo 2, según protocolo). Los resultados se informan para el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 28 del Ciclo 2 para las dosis administradas durante la Parte B.

Nota: evaluación PK para el givinostat 75 mg y 50 mg b.i.d. los grupos de dosis para el Día 1 del Ciclo 1 no eran aplicables (dado que todos recibieron givinostat 100 mg dos veces al día). Además, los datos de concentración de ITF2374 (día 28 del ciclo 1) en todos los grupos de dosis y de ITF2375 en la dosis de 50 mg b.i.d. el grupo de dosis no estaba disponible para el análisis farmacocinético.
Se recogieron muestras de sangre en la Parte B en el Día 1 del Ciclo 1: antes de la dosis y 2, 3 y 8 horas después de la dosis; y en el Día 28 del Ciclo 2: antes de la dosis y 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Italfarmaco

Investigadores

  • Director de estudio: Paolo Bettica, MD, Italfarmaco S.p.A.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de octubre de 2013

Finalización primaria (Actual)

26 de junio de 2017

Finalización del estudio (Actual)

25 de septiembre de 2017

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

10 de julio de 2013

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de julio de 2013

Publicado por primera vez (Estimar)

17 de julio de 2013

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

30 de julio de 2019

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

18 de julio de 2019

Última verificación

1 de julio de 2019

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • DSC/12/2357/45
  • 2013-000860-27 (Número EudraCT)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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