Estudio abierto de aumento de dosis que evalúa la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de RP103 en la enfermedad mitocondrial (MITO-001)
Un estudio abierto de aumento de dosis para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la eficacia, la farmacocinética y la farmacodinámica de las cápsulas de liberación retardada de bitartrato de cisteamina (RP103) para el tratamiento de niños con enfermedad mitocondrial hereditaria
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio abierto de escalada de dosis para evaluar la seguridad, tolerabilidad, eficacia, farmacocinética y farmacodinámica de las cápsulas de liberación retardada de bitartrato de cisteamina (RP103) para el tratamiento de niños con enfermedad mitocondrial hereditaria.
Antes del tratamiento, los pacientes se someterán a una visita de selección. Si es elegible, cada participante regresará para la visita del estudio del Día 1 y comenzará la dosificación. Cada 2 semanas durante las siguientes 8 semanas, los participantes alternarán entre regresar a la clínica para evaluaciones detalladas (semanas 4 y 8) y recibir una llamada telefónica del equipo de investigadores para evaluar la seguridad y la dosis de RP103 (semanas 2 y 6) y el potencial necesidad de una visita de estudio no programada inmediata. Posteriormente, los participantes continuarán regresando a la clínica cada 4 semanas para evaluaciones detalladas en las semanas 12, 16, 20 y 24 (la visita de salida del estudio).
La visita de salida del estudio tendrá lugar en la semana 24 y se ofrecerá a los participantes la oportunidad de continuar con un estudio de extensión (RP103-MITO-002 [NCT02473445]) hasta que se conozcan los resultados del presente estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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San Diego, California, Estados Unidos, 92093-0935
- University of California at San Diego (UCSD)
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Stanford, California, Estados Unidos, 94305
- Stanford University
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Ohio
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Akron, Ohio, Estados Unidos, 44308
- Akron Children's Hospital
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Baylor College of Medicine
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84132
- University of Utah, Division of Medical Genetics
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 6 años y < 18 años
- Peso corporal ≥ 5 kg
- Diagnóstico documentado (mutación conocida confirmada genéticamente, es decir, sin variantes de significado incierto) de enfermedad mitocondrial hereditaria distinta de la ataxia de Friedreich (FRDA)
- Gravedad moderada de la enfermedad basada en la puntuación de la Escala de enfermedad mitocondrial pediátrica de Newcastle (NPMDS), con una puntuación entre 15 y 45 inclusive [los sujetos con neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) están exentos de este criterio de inclusión], si lo aprueba el patrocinador.
- Para los pacientes que toman regularmente suplementos dietéticos como creatinina, ácido alfa-lipoico, coenzima Q10 (CoQ10), vitamina B, carnitina, etc., deben haberlos estado tomando durante al menos 3 meses antes del estudio y aceptarán mantenerlos como mínimo. mismo durante todo el estudio (desde la visita de selección hasta la salida del estudio)
Con respecto a los medicamentos concomitantes, el sujeto debe:
- Estar dispuesto a abstenerse de iniciar suplementos dietéticos y medicamentos sin receta, excepto según lo permita el Investigador, durante todo el estudio (desde la visita de selección hasta la salida del estudio);
- Tener una dosis estable de medicamentos recetados para el control y la prevención de las convulsiones. Dosis estable en este contexto significa sin cambios durante al menos 30 días antes de la visita de selección.
- Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos de dosificación del fármaco del estudio, es decir, ingerir las cápsulas de RP103 intactas, o rociadas en líquidos o alimentos blandos, o usando una sonda gástrica
Las mujeres sexualmente activas en edad fértil (es decir, no esterilizadas quirúrgicamente [ligadura de trompas, histerectomía u ovariectomía bilateral]) deben aceptar utilizar dos de las siguientes formas aceptables de anticoncepción durante todo el estudio (desde la visita de selección hasta la salida del estudio):
- Anticoncepción hormonal: píldoras anticonceptivas, inyección, parche, anillo vaginal o implante;
- Condón o diafragma, con espermicida;
- Dispositivo intrauterino (DIU)
- Pareja masculina estéril (vasectomía realizada al menos 6 meses antes del estudio).
- El representante legalmente autorizado de los sujetos debe dar su consentimiento informado por escrito; El sujeto debe dar su consentimiento, si así lo exigen los requisitos locales/institucionales
Tener miopatía mitocondrial evidenciada por uno o más de los siguientes criterios:
- Debilidad compatible con miopatía (p. acompañada de atrofia muscular y/o ausencia de neuropatía) en el examen físico
- O miopatía documentada sobre la base de una biopsia muscular compatible con miopatía mitocondrial
- O debilidad y/o intolerancia progresiva al ejercicio (en la que el ejercicio moderado generalmente provoca pesadez, debilidad, dolor en los músculos activos o taquicardia). La debilidad debe deberse a miopatía y no a neuropatía u otras causas según lo considere el investigador.
Criterio de exclusión:
- Diagnóstico documentado de errores congénitos del metabolismo concurrentes
- Hospitalización no electiva relacionada con enfermedad mitocondrial o complicación directa de la enfermedad dentro de los 60 días anteriores a la visita de selección.
- Recuento de plaquetas, recuento de linfocitos o hemoglobina por debajo del límite inferior normal (LLN) en la visita de selección
- Insuficiencia hepática con pruebas de enzimas hepáticas (fosfatasa alcalina, aspartato aminotransferasa [AST] o alanina aminotransferasa [ALT]) superiores a 2,5 veces el límite superior normal (LSN) en la visita de selección
- Bilirrubina > 1,2 g/dl en la visita de selección
- Incapacidad para completar los elementos del estudio, por ejemplo, coma, inestabilidad hemodinámica o necesidad de soporte ventilatorio continuo.
- Malabsorción que requiere nutrición parenteral total (TPN), diarrea crónica, episodios de seudoobstrucción
- Síndrome grave de hipoperfusión de órgano diana secundario a insuficiencia cardiaca que da lugar a acidosis láctica
- Pacientes con sospecha de presión intracraneal elevada, pseudotumor cerebri (PTC) y/o papiledema
- Enfermedad gastrointestinal grave, incluida la gastroparesia
- Antecedentes de angina, infarto de miocardio o cirugía cardíaca en los 2 años anteriores a la visita de selección
- Cualquier electrocardiograma (ECG) clínicamente significativo, incluida la arritmia, o un hallazgo de laboratorio anormal clínicamente significativo que no se haya mencionado anteriormente en la visita de selección.
- Antecedentes de abuso de drogas o alcohol
- Historia de pancreatitis
- Participó en un ensayo farmacológico en investigación dentro de los 30 días o, dentro de los 90 días para un tratamiento biológico, dispositivo o quirúrgico, para enfermedades mitocondriales hereditarias antes de la visita de selección
- Hipersensibilidad conocida o sospechada a la cisteamina y la penicilamina
- Sujetos femeninos que están amamantando, planeando un embarazo, que se sabe o se sospecha que están embarazadas, o con una prueba de embarazo en suero positiva en la visita de selección
- Sujetos que, en opinión del Investigador, no pueden o no quieren cumplir con el protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Bitartrato de cisteamina Liberación retardada
Las cápsulas de liberación retardada de bitartrato de cisteamina se administraron dos veces al día siguiendo un diseño de escalada de dosis con un aumento semanal progresivo de la dosis durante las primeras 6 semanas.
La dosis inicial fue de 0,2 g/m²/día, hasta una dosis máxima de 1,3 g/m²/día.
Los participantes permanecieron en su dosis más alta tolerada hasta la semana 24.
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Cápsulas de liberación retardada de bitartrato de cisteamina
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio en las secciones I-IV de la escala de enfermedades mitocondriales pediátricas de Newcastle (NPMDS)
Periodo de tiempo: Línea de base hasta la semana 24
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El NPMDS evalúa la progresión de la enfermedad mitocondrial en pacientes pediátricos en 4 dominios: I - Función Actual (visión, audición, comunicación, alimentación y movilidad) con puntajes que van de 0 a 21; II - Compromiso Específico del Sistema (convulsiones, encefalopatía, diátesis hemorrágica o defectos de la coagulación, gastrointestinales, endocrinos, respiratorios, cardiovasculares, renales, hepáticos y sanguíneos) con puntajes que van de 0 a 30. III - Evaluación Clínica Actual (crecimiento y desarrollo en los últimos 6 meses, visión, estrabismo y movimiento ocular, miopatía, ataxia, piramidal, extrapiramidal y neuropatía) con puntajes que van de 0 a 28; y IV - Calidad de Vida con puntajes que van de 0 a 25. Para las secciones I-III, las puntuaciones más altas reflejan una enfermedad más grave. Para la Sección IV, una puntuación más alta refleja una calidad de vida más baja. |
Línea de base hasta la semana 24
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde la línea de base en glutatión
Periodo de tiempo: Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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Cambio desde el inicio en el disulfuro de glutatión
Periodo de tiempo: Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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Cambio desde la línea de base en ácido láctico
Periodo de tiempo: Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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Cambio desde el inicio en la prueba de caminata de 6 minutos
Periodo de tiempo: Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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El investigador seleccionó los dos síntomas más destacados de cada participante durante la visita de selección de entre los siguientes: miopatía, distonía, ataxia, desarrollo motor retrasado, reducción de las actividades de la vida diaria y visión. Los 2 síntomas seleccionados para cada participante se evaluaron luego en cada visita de estudio posterior. La miopatía se evaluó mediante la prueba de caminata de 6 minutos, que mide la distancia recorrida en una prueba de caminata de 6 minutos. |
Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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Cambio desde el punto de partida en la fuerza de la mano del dinamómetro Jamar
Periodo de tiempo: Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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El investigador seleccionó los dos síntomas más destacados de cada participante durante la visita de selección entre los siguientes: miopatía, distonía, ataxia, retraso en el desarrollo motor, reducción de las actividades de la vida diaria y visión. Los 2 síntomas seleccionados para cada participante se evaluaron luego en cada visita de estudio posterior. La miopatía se evaluó mediante la evaluación estándar de la fuerza de agarre, que mide la fuerza de la mano en ambas manos con un dinamómetro Jamar. |
Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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Cambio desde el inicio en la puntuación total de la escala de distonía de Barry-Albright
Periodo de tiempo: Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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El investigador seleccionó los dos síntomas más destacados de cada participante durante la visita de selección entre los siguientes: miopatía, distonía, ataxia, retraso en el desarrollo motor, reducción de las actividades de la vida diaria y visión. Los 2 síntomas seleccionados para cada participante se evaluaron luego en cada visita de estudio posterior. Los síntomas de distonía se evaluaron mediante la escala de distonía de Barry-Albright para la distonía. Se evaluó la distonía de los participantes en cada una de las siguientes regiones: ojos, boca, cuello, tronco y cada extremidad superior e inferior (8 regiones del cuerpo) en una escala de 0 (ausente) a 4 (síntomas graves). Las puntuaciones individuales se sumaron para calcular la puntuación total que oscila entre 0 (ausencia de distonía) y 32 (distonía grave). |
Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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Cambio desde el inicio en la escala de calificación de ataxia de Friedreich
Periodo de tiempo: Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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El investigador seleccionó los dos síntomas más destacados de cada participante durante la visita de selección entre los siguientes: miopatía, distonía, ataxia, retraso en el desarrollo motor, reducción de las actividades de la vida diaria y visión. Los 2 síntomas seleccionados para cada participante se evaluaron luego en cada visita de estudio posterior. La ataxia se evaluó utilizando la escala de calificación de ataxia de Friedreich (FARS). FARS comprende una puntuación de estadificación de ataxia funcional de la movilidad general (puntuación de 0 a 6), una evaluación de las actividades de la vida diaria (AVD) (puntuación de 0 a 36) y una evaluación neurológica (puntuación de 0 a 117) que se compone de bulbar (puntuación 0-11), miembro superior (puntuación 0-36) y miembro inferior (puntuación 0-16), nervio periférico (puntuación 0-26) y estabilidad erguida/marcha (puntuación 0-28). Las puntuaciones se sumaron para calcular la puntuación total que va de 0 a 159. Una puntuación más alta indica un mayor nivel de discapacidad. |
Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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Cambio desde el inicio en la función motora gruesa
Periodo de tiempo: Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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El investigador seleccionó los dos síntomas más destacados de cada participante durante la visita de selección entre los siguientes: miopatía, distonía, ataxia, retraso en el desarrollo motor, reducción de las actividades de la vida diaria y visión. Los 2 síntomas seleccionados para cada participante se evaluaron luego en cada visita de estudio posterior. El desarrollo motor retrasado se evaluó mediante la Medida de la función motora gruesa (GMFM)-88, que consta de 88 elementos puntuados en una escala de 0 a 3: 0: No inicia la tarea;
Los 88 ítems se agrupan en cinco dimensiones: 1) tumbado y rodando, 2) sentado, 3) gateando y arrodillado, 4) de pie y 5) andando, corriendo y saltando. Las puntuaciones se expresan como un porcentaje de la puntuación máxima para esa dimensión. El puntaje total es el promedio de los 5 puntajes porcentuales donde los puntajes más altos indican un mejor desempeño. |
Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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Cambio desde la línea de base en la escala de rendimiento de Lansky Play modificada
Periodo de tiempo: Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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El investigador seleccionó los 2 síntomas más destacados de cada participante durante la visita de selección de entre los siguientes: miopatía, distonía, ataxia, retraso en el desarrollo motor, reducción de las actividades de la vida diaria y visión. Los 2 síntomas se evaluaron en cada visita de estudio posterior. La reducción de las actividades de la vida diaria se evaluó utilizando la Escala de rendimiento del juego de Lansky modificada, completada por los padres en función de la actividad de su hijo durante la última semana, donde 100 = completamente activo; 90=restricciones menores en la actividad física extenuante; 80=activo, se cansa más rápido; 70=mayor restricción de juego, menor tiempo dedicado a la actividad lúdica; 60=arriba y alrededor, juego activo mínimo; actividades más tranquilas; 50 = tumbado la mayor parte del día; nada de juego activo, todo juego y actividades tranquilas; 40=principalmente en la cama; actividades tranquilas; 30=encamado; necesita ayuda incluso para jugar tranquilamente; 20=duerme a menudo; juego limitado a actividades muy pasivas; 10=no juega ni se levanta de la cama; 5 = no responde 0 = muerto |
Línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: MD, Amgen
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Bousquet M, Gibrat C, Ouellet M, Rouillard C, Calon F, Cicchetti F. Cystamine metabolism and brain transport properties: clinical implications for neurodegenerative diseases. J Neurochem. 2010 Sep;114(6):1651-8. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06874.x. Epub 2010 Aug 19.
- Salmi H, Leonard JV, Rahman S, Lapatto R. Plasma thiol status is altered in children with mitochondrial diseases. Scand J Clin Lab Invest. 2012 Apr;72(2):152-7. doi: 10.3109/00365513.2011.646299. Epub 2012 Jan 2.
- Maher P, Lewerenz J, Lozano C, Torres JL. A novel approach to enhancing cellular glutathione levels. J Neurochem. 2008 Nov;107(3):690-700. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05620.x. Epub 2008 Aug 12.
- Mancuso M, Orsucci D, Logerfo A, Rocchi A, Petrozzi L, Nesti C, Galetta F, Santoro G, Murri L, Siciliano G. Oxidative stress biomarkers in mitochondrial myopathies, basally and after cysteine donor supplementation. J Neurol. 2010 May;257(5):774-81. doi: 10.1007/s00415-009-5409-7. Epub 2009 Dec 4.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Publicado por primera vez (Estimado)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Procesos Patológicos
- Metabolismo, errores congénitos
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedad
- Metabolismo de carbohidratos, errores congénitos
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas Congénitas
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas
- Metabolismo del piruvato, errores congénitos
- Síndrome
- Enfermedad de Leigh
- Enfermedades mitocondriales
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Agentes agotadores de cistina
- Cisteamina
Otros números de identificación del estudio
- RP103-MITO-001
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