Inhibición del punto de control inmunitario (Tremelimumab y/o MEDI4736) en combinación con radioterapia en pacientes con cáncer de páncreas irresecable

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes deben tener confirmación histopatológica de adenocarcinoma pancreático antes de ingresar a este estudio por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para ingresar a este estudio por el Laboratorio de Patología del NCI antes de ingresar a este estudio
• Los pacientes deben tener una enfermedad que no sea susceptible de una resección potencialmente curativa. El tumor primario in situ (o localmente recurrente) debe estar presente y, en opinión de la oncología radioterápica, debe ser susceptible de radioterapia según lo previsto en el protocolo. Cada caso será discutido en la junta de tumores GI con un equipo multidisciplinario.
• Los pacientes deben tener al menos 1 lesión metastásica medible según los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• No hay límite para la cantidad de regímenes de quimioterapia anteriores recibidos. Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de quimioterapia sistémica previa para enfermedad avanzada no resecable y/o metastásica.
• Edad mayor o igual a 18 años
• Esperanza de vida mayor a 3 meses.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos - > 1000/mcL
  • Plaquetas - mayor o igual a 100,000/mcL
  • Bilirrubina total: la bilirrubina debe ser inferior o igual a 2 veces el límite superior normal (LSN) (los pacientes con síndrome de Gilbert deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
  • albúmina sérica - mayor o igual a 2.5 g/dL

Los pacientes son elegibles con alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransaminasa (AST) hasta 3 x LSN. (hasta 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)

--Creatinina - < 2X institución límite superior de lo normal

O

--depuración de creatinina - >45 ml/min/1,73 m(2), para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional

• Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda relacionada con la terapia anterior, incluida la cirugía. La toxicidad debe ser inferior o igual al grado 1 o regresar a la línea de base.
• El paciente debe poder entender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Ascitis maligna que es clínicamente detectable por examen físico o es sintomática. La evidencia de ascitis radiográfica que no sea clínicamente significativa no será un criterio de exclusión.
• Cualquier Grado anterior mayor o igual a 3 imAE mientras recibía inmunoterapia, incluido el tratamiento con proteína 4 asociada a linfocitos T anticitotóxicos (CTLA4), o cualquier imAE > Grado 1 no resuelto. Nota: El vitíligo activo o el historial no serán una base por exclusión.
• Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia, radioterapia o cirugía mayor estándar en las últimas 2 semanas antes de ingresar al estudio. Nota: Las cirugías locales para lesiones aisladas con intención paliativa son aceptables. Para terapias experimentales recientes, debe haber transcurrido un período de tiempo de 28 días antes de comenzar el tratamiento del protocolo.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, neumonitis actual, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio requisito, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en eventos adversos de Durvalumab (MEDI4736) o tremelimumab, o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis con la excepción de diverticulosis, enfermedad celíaca, enfermedad del intestino irritable, síndrome de Wegner, síndrome de Hashimoto, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.) en el pasado 3 años antes del inicio del tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Sujetos con vitíligo o alopecia
  • Requerimiento de uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides
  • Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o antecedentes de tuberculosis activa. Nota: La tuberculosis latente no será una base para la exclusión.
• Diverticulitis (ya sea activa o con antecedentes) en los últimos 2 años. Tenga en cuenta que la diverticulosis está permitida.
• Demencia o estado mental significativamente alterado que imposibilite la comprensión o prestación de Información y Consentimiento y el cumplimiento de los requisitos del protocolo.
• Resultados positivos verdaderos de la prueba de hepatitis A (inmunoglobulina M (IgM) positiva). No se excluyen los sujetos con antecedentes de hepatitis A con análisis de sangre de inmunoglobulina G (IgG). Resultados positivos verdaderos de la prueba de infección por hepatitis B o C.
• Activo o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (colitis, enfermedad de Crohn), enfermedad del intestino irritable, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con la diarrea. Activo o antecedentes de lupus eritematoso sistémico o granulomatosis de Wegener.

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de MEDI4736 y tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados y tópicos
  • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada (TC))
• Historia del síndrome de sarcoidosis.
• Los pacientes no deben ser vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de 1 mes de comenzar el tratamiento con Tremelimumab y MEDI4736. Los sujetos, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y 180 días después de la última dosis de ambos medicamentos.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral están excluidos de este estudio debido a la posibilidad de interacciones farmacocinéticas entre los medicamentos antirretrovirales y Tremelimumab o MEDI4736. Se excluyen los pacientes VIH positivos que no reciben terapia antirretroviral debido a la posibilidad de que Tremelimumab o MEDI4736 empeoren su condición y la probabilidad de que la condición subyacente pueda oscurecer la atribución de eventos adversos.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad a productos de anticuerpos humanos o de ratón.
• El embarazo y la lactancia son factores de exclusión. Se desconocen los efectos de Tremelimumab y MEDI4736 en el feto humano en desarrollo. Los pacientes inscritos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio, la duración de la participación en el estudio y 180 días (pacientes mujeres) o 90 días (pacientes hombres) después del final del tratamiento. Además, los pacientes masculinos deben abstenerse de donar esperma durante los 90 días posteriores a la dosis final del producto en investigación. Las pacientes femeninas deben abstenerse de donar óvulos durante 180 días después de la dosis final del producto en investigación. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.