Inibizione del checkpoint immunitario (tremelimumab e/o MEDI4736) in combinazione con radioterapia in pazienti con carcinoma pancreatico non resecabile

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere una conferma istopatologica dell'adenocarcinoma pancreatico prima di entrare in questo studio dal Laboratorio di Patologia del National Cancer Institute (NCI) per entrare in questo studio dal Laboratorio di Patologia dell'NCI prima di entrare in questo studio
• I pazienti devono avere una malattia non suscettibile di resezione potenzialmente curativa. Il tumore primario in situ (o localmente ricorrente) deve essere presente e, secondo l'opinione della radiooncologia, essere suscettibile di radioterapia come previsto nel protocollo. Ogni caso sarà discusso presso il comitato dei tumori gastrointestinali con un team multidisciplinare.
• I pazienti devono avere almeno 1 lesione metastatica misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation in Solid Tumors) 1.1.
• Non c'è limite al numero di precedenti regimi chemioterapici ricevuti. I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia sistemica precedente per malattia avanzata non resecabile e/o metastatica.
• Età maggiore o uguale a 18 anni
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili > 1.000/mcL
  • Piastrine - maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • bilirubina totale - La bilirubina deve essere inferiore o uguale a 2 volte il limite superiore della norma (ULN) (i pazienti con sindrome di Gilbert devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL)
  • albumina sierica - maggiore o uguale a 2,5 g/dL

I pazienti sono idonei con alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransaminasi (AST) fino a 3 x ULN. (fino a 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)

--Creatinina - <2 volte il limite superiore del normale

O

--clearance della creatinina - >45 ml/min/1,73 m(2), per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale

• I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità acuta correlata alla terapia precedente, inclusa la chirurgia. La tossicità deve essere inferiore o uguale al grado 1 o deve essere riportata al basale.
• Il paziente deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Ascite maligna che è clinicamente rilevabile dall'esame fisico o è sintomatica. L'evidenza di ascite radiografica non clinicamente significativa non sarà un criterio di esclusione.
• Qualsiasi precedente grado maggiore o uguale a 3 imAE durante il trattamento con immunoterapia, incluso il trattamento anti-citotossico con proteina 4 associata ai linfociti T (CTLA4), o qualsiasi imAE irrisolto > Grado 1. Nota: la vitiligine attiva o la storia non costituiranno una base per esclusione.
• I pazienti non devono essere stati sottoposti a chemioterapia, radioterapia o chirurgia maggiore standard nelle ultime 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. Nota: gli interventi chirurgici locali per lesioni isolate a scopo palliativo sono accettabili. Per le recenti terapie sperimentali deve essere trascorso un periodo di tempo di 28 giorni prima di iniziare il trattamento del protocollo.
• I pazienti con metastasi cerebrali note saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, polmonite in atto, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità allo studio requisito, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi da Durvalumab (MEDI4736) o tremelimumab, o compromettere la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (incluse malattia infiammatoria intestinale, diverticolite ad eccezione di diverticolosi, malattia celiaca, malattia dell'intestino irritabile; sindrome di Wegner; sindrome di Hashimoto; morbo di Graves; artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.) nel passato 3 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Soggetti con vitiligine o alopecia
  • Necessità di uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi
  • Soggetti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con terapia ormonale sostitutiva o psoriasi che non richiede trattamento sistemico
• Storia di immunodeficienza primaria o storia di tubercolosi attiva. Nota: la tubercolosi latente non sarà una base per l'esclusione.
• Diverticolite (attiva o pregressa) negli ultimi 2 anni. Si noti che la diverticolosi è consentita.
• Demenza o stato mentale significativamente alterato che impedirebbe la comprensione o la resa delle informazioni e del consenso e il rispetto dei requisiti del protocollo.
• Risultati veri positivi del test per l'epatite A (Immunoglobulina M (IgM) positiva). Non sono esclusi i soggetti con una storia di epatite A con esame del sangue Immunoglobulina G (IgG). Veri risultati positivi al test infezione da epatite B o C.
• Attivo o storia di malattia infiammatoria intestinale (colite, morbo di Crohn), malattia dell'intestino irritabile, malattia celiaca o altre condizioni gastrointestinali gravi, croniche associate a diarrea. Attivo o anamnesi di lupus eritematoso sistemico o granulomatosi di Wegeners.

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di MEDI4736 e tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori e topici
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con tomografia computerizzata (TC))
• Storia della sindrome di sarcoidosi.
• I pazienti non devono essere vaccinati con vaccini vivi attenuati entro 1 mese dall'inizio del trattamento con Tremelimumab e MEDI4736. I soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e 180 giorni dopo l'ultima dose di entrambi i farmaci.
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sottoposti a terapia antiretrovirale sono esclusi da questo studio a causa della possibilità di interazioni farmacocinetiche tra farmaci antiretrovirali e Tremelimumab o MEDI4736. I pazienti HIV positivi che non ricevono terapia antiretrovirale sono esclusi a causa della possibilità che Tremelimumab o MEDI4736 possano peggiorare la loro condizione e la probabilità che la condizione sottostante possa oscurare l'attribuzione di eventi avversi.
• Storia di reazioni di ipersensibilità a prodotti anticorpali umani o di topo.
• Gravidanza e allattamento sono fattori di esclusione. Gli effetti di Tremelimumab e MEDI4736 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. I pazienti arruolati devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, la durata della partecipazione allo studio e 180 giorni (pazienti di sesso femminile) o 90 giorni (pazienti di sesso maschile) dopo la fine del trattamento. Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma per 90 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le pazienti di sesso femminile devono astenersi dalla donazione di ovuli per 180 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio.