Citrato de ixazomib con clorhidrato de gemcitabina y clorhidrato de doxorrubicina en el tratamiento de pacientes con cáncer urotelial metastásico o que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Todos los pacientes deben tener una demostración histológica de carcinoma de células de transición del urotelio metastásico o localmente irresecable; se permite la variante histológica siempre que haya un componente urotelial presente; el investigador principal (PI), servirá como árbitro final de elegibilidad
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable; en general, las lesiones hepáticas y pulmonares deben tener al menos 1 cm, y los pacientes con enfermedad solo de los ganglios deben tener lesiones de >= 1,5 cm en su mayor dimensión; los pacientes con enfermedad confinada al hueso pueden ser elegibles si hay un defecto lítico medible o un marcador sérico elevado (> 4 veces el límite superior de lo normal [LSN]); el investigador principal es el árbitro final en cuestiones relacionadas con la mensurabilidad; Se considera que los pacientes con una masa tridimensional o fijación de la pared pélvica en el examen de la vejiga bajo anestesia tienen una enfermedad medible.
• Los pacientes deben haber recibido al menos una terapia previa para ser elegibles para la fase I o II, a menos que no sean candidatos o rechacen la terapia basada en cisplatino.
• Fase I: los pacientes son elegibles con cualquier número de regímenes anteriores, independientemente de lo que contenían esos regímenes (es decir, bortezomib previo o una combinación de gemcitabina y adriamicina es aceptable)
• Fase II: los pacientes son elegibles si su régimen de quimioterapia anterior no contenía bortezomib, carfilzomib u otro inhibidor del proteasoma conocido o una combinación de gemcitabina >= 800 mg/m^2 más adriamicina >= 30 mg/m^2; los pacientes que reciben terapia secuencial o alterna como parte del tratamiento de primera línea se contarán como si tuvieran un régimen previo; los pacientes en los que ha fracasado la quimioterapia neoadyuvante previa serán elegibles para este ensayo
• Si hay antecedentes de cardiopatía isquémica o exposición a 200 mg/m^2 de doxorrubicina, los pacientes deben tener una fracción de eyección medida (ya sea por exploración de adquisición multigated [MUGA], ecocardiograma [ECHO], prueba de esfuerzo o ventriculografía) de al menos 45%
• Niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) = < 3 veces el límite superior de lo normal
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2; los pacientes con un PS de 3 son elegibles si el estado funcional se debe a su malignidad y no a una afección médica comórbida (ejemplo [por ejemplo]: dolor perineal que afecta su capacidad para sentarse o deambular, etc.)

• Pacientes que:

  • Es posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O
  • Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)

  • Los pacientes masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar uno de los siguientes:

    • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)
• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

• Recuento de plaquetas de < 100 x 10^9/L; Las transfusiones de plaquetas para ayudar a los pacientes a cumplir con los criterios de elegibilidad no están permitidas dentro de los 3 días anteriores a la inscripción en el estudio.
• Un recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 x 10^9/L
• Un aclaramiento de creatinina calculado de < 30 ml/min utilizando Cockcroft Gault o medido en orina de 24 horas
• El paciente tiene neuropatía periférica >= grado 3, o grado 2 con dolor en el examen clínico durante el período de selección
• Bilirrubina total >= 1,5 x el límite superior del rango normal (LSN)
• Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente.

• El sujeto femenino está embarazada o amamantando

  • La confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) en suero negativa (a menos que haya una certeza razonable de que la beta-hCG proviene del tumor); No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
• Participación en otros ensayos clínicos con agentes en investigación no incluidos en este ensayo, dentro de los 30 días del inicio de este ensayo y durante la duración de este ensayo

• Pacientes con enfermedad aterosclerótica significativa, definida por:

  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene angina no controlada de insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Claudicación que limita la actividad y
  • Antecedentes de eventos cerebrovasculares en el último año (incluido el accidente isquémico transitorio [AIT])
  • angina inestable
• Pacientes con metástasis cerebrales activas conocidas; (Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas son elegibles siempre que estén estables [definido como sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba] y los síntomas neurológicos hayan regresado a la línea base)
• Radioterapia dentro de los 28 días antes de la inscripción; si el campo afectado es pequeño, 14 días se considerará un intervalo suficiente entre el tratamiento y la administración de la terapia
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual; los pacientes con cáncer de próstata completamente resecado patológicamente confirmado no superior al estadio pT2a y sin recaída bioquímica, o tumores pT2c que involucran menos del 5% de la próstata y sin recaída bioquímica, cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si tienen resección completa
• Tratamiento sistémico, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ixazomib, con inhibidores potentes del citocromo P450, familia 1, subfamilia A, polipéptido 2 (CYP1A2) (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), o uso de Ginkgo biloba o hierba de San Juan
• Falta de recuperación total (es decir, toxicidad =< grado 1) de los efectos reversibles de la quimioterapia previa
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la inscripción; el PI servirá como árbitro final en cuanto a lo que constituye una cirugía mayor
• Infección que requiere terapia antibiótica intravenosa actual; el PI servirá como árbitro final con respecto a la elegibilidad
• Infección sistémica en curso o activa, infección activa conocida por el virus de la hepatitis B o C, o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de ixazomib, incluida la dificultad para tragar; Los pacientes que se han sometido a una cistectomía con conducto, neovejiga o reservorio usando una porción de su íleon terminal están permitidos si el paciente está estable sin alteraciones metabólicas clínicamente significativas O complicaciones relacionadas con el estoma y/o la anastomosis O anomalías intestinales posquirúrgicas que comprometer la absorción de fármacos