Ixazomib citrát s gemcitabin hydrochloridem a doxorubicin hydrochloridem při léčbě pacientů s uroteliální rakovinou, která je metastázující nebo ji nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• U všech pacientů musí být histologicky prokázán metastatický nebo lokálně neresekovatelný karcinom z přechodných buněk urotelu; variantní histologie je povolena, pokud je přítomna uroteliální složka; hlavní řešitel (PI) bude sloužit jako konečný arbitr způsobilosti
• Všichni pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění; obecně by jaterní a plicní léze měly být alespoň 1 cm a pacienti s onemocněním pouze uzlin by měli mít léze >= 1,5 cm v největším rozměru; pacienti s onemocněním omezeným na kost mohou být vhodní, pokud je přítomen měřitelný lytický defekt nebo je zvýšený sérový marker (> 4 x horní hranice normy [ULN]); hlavní řešitel je konečným arbitrem v otázkách týkajících se měřitelnosti; pacienti s trojrozměrnou fixací hmoty nebo pánevní stěny při vyšetření močového měchýře v anestezii jsou považováni za pacienty s měřitelným onemocněním
• Pacienti musí mít alespoň jednu předchozí léčbu, aby byli způsobilí pro fázi I nebo II, pokud buď nejsou kandidáty na léčbu na bázi cisplatiny, nebo ji odmítají
• Fáze I: pacienti jsou způsobilí pro jakýkoli počet předchozích režimů bez ohledu na to, co tyto režimy obsahovaly (tj. předchozí bortezomib nebo kombinace gemcitabinu a adriamycinu jsou přijatelné)
• Fáze II: pacienti jsou způsobilí, pokud jejich předchozí režim chemoterapie neobsahoval bortezomib, karfilzomib nebo jiný známý inhibitor proteazomu nebo kombinaci gemcitabinu >= 800 mg/m^2 plus adriamycin >= 30 mg/m^2; pacienti, kteří dostávají sekvenční nebo střídavou terapii jako součást léčby v první linii, budou započítáni jako pacienti s jedním předchozím režimem; pacienti, u kterých selhala předchozí neoadjuvantní chemoterapie, budou způsobilí pro tuto studii
• Pokud v minulosti prodělali ischemickou chorobu srdeční nebo byli vystaveni 200 mg/m^2 doxorubicinu, musí mít pacienti naměřenou ejekční frakci (buď multigovaným akvizičním skenem [MUGA], echokardiogramem [ECHO], zátěžovým testem nebo ventrikulografií) alespoň 45 %
• Hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) =< 3 x horní hranice normálu
• Stav výkonnosti (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) =< 2; pacienti s PS 3 jsou způsobilí, pokud je výkonnostní stav způsoben jejich malignitou, a nikoli komorbidním zdravotním stavem (příklad [např.: perineální bolest ovlivňující jejich schopnost sedět nebo chodit atd.)

• Pacienti, kteří:

  • jsou postmenopauzální alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
  • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasí s tím, že budou praktikovat 2 účinné metody antikoncepce současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce)

  • Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s jedním z následujících:

    • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
    • Souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce)
• Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

• počet krevních destiček < 100 x 10^9/l; 3 dny před zařazením do studie nejsou povoleny transfuze krevních destiček, které mají pacientům pomoci splnit kritéria způsobilosti
• Absolutní počet neutrofilů < 1,0 x 10^9/l
• Vypočtená clearance kreatininu < 30 ml/min pomocí Cockcroft Gault nebo měřená 24hodinovou močí
• Pacient má >= 3. stupeň periferní neuropatie nebo 2. stupeň s bolestí při klinickém vyšetření během období screeningu
• Celkový bilirubin >= 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN)
• Známá alergie na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla

• Žena je těhotná nebo kojí

  • Potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním těhotenským testem na beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) v séru (pokud není přiměřená jistota, že beta-hCG pochází z nádoru); těhotenský test není vyžadován u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen
• Účast v jiných klinických studiích s hodnocenými látkami, které nejsou zahrnuty do této studie, do 30 dnů od zahájení této studie a po celou dobu trvání této studie

• Pacienti s významným aterosklerotickým onemocněním, jak je definováno:

  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Klaudikace omezující činnost a
  • Anamnéza cerebrovaskulárních příhod během posledního roku (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA])
  • Nestabilní angina pectoris
• Pacienti se známými aktivními metastázami v mozku; (subjekty s dříve léčenými metastázami v mozku jsou způsobilé za předpokladu, že jsou stabilní [definováno jako bez známek progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby] a neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu)
• Radioterapie do 28 dnů před zařazením; pokud je dotčené pole malé, považuje se 14 dní za dostatečný interval mezi ošetřením a podáním terapie
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před zařazením do studie nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduální choroby; pacienti s patologicky potvrzeným kompletně resekovaným karcinomem prostaty ne vyšším než ve stadiu pT2a a bez biochemického relapsu, nebo s tumory pT2c zahrnujícími méně než 5 % prostaty a bez biochemického relapsu, nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu, nejsou vyloučeni, pokud mají podstoupil kompletní resekci
• Systémová léčba, do 14 dnů před první dávkou ixazomibu, silnými inhibitory cytochromu P450, rodina 1, podrodina A, polypeptid 2 (CYP1A2) (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), silné inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A) (klaritromycin, telithromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol) nebo silné induktory CYP3A (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital nebo použití Stutobarbitalu
• Neúplné zotavení (tj. = < toxicita stupně 1) z reverzibilních účinků předchozí chemoterapie
• Velký chirurgický zákrok do 14 dnů před zařazením; PI bude sloužit jako konečný arbitr ohledně toho, co představuje velký chirurgický zákrok
• Infekce vyžadující současnou intravenózní antibiotickou léčbu; PI bude sloužit jako konečný arbitr ohledně způsobilosti
• Probíhající nebo aktivní systémová infekce, známá aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C nebo známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV)
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu
• Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI procedura, která by mohla narušit perorální absorpci nebo toleranci ixazomibu, včetně potíží s polykáním; pacienti, kteří podstoupili cystektomii s konduitem, neoblamkou nebo vakem s použitím části jejich terminálního ilea, jsou povoleni, pokud je pacient stabilní bez klinicky významných metabolických poruch NEBO komplikací souvisejících se stomií a/nebo anastomózou NEBO pooperačních střevních abnormalit, které by narušit absorpci léčiva