Citrato de ixazomibe com cloridrato de gencitabina e cloridrato de doxorrubicina no tratamento de pacientes com câncer urotelial que é metastático ou não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Todos os pacientes devem ter demonstração histológica de carcinoma de células transicionais metastático ou localmente irressecável do urotélio; histologia variante é permitida desde que haja um componente urotelial presente; o investigador principal (PI), servirá como o árbitro final de elegibilidade
• Todos os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável; em geral, as lesões hepáticas e pulmonares devem ter pelo menos 1 cm, e os pacientes com doença apenas nodal devem ter lesões >= 1,5 cm na maior dimensão; pacientes com doença confinada ao osso podem ser elegíveis se um defeito lítico mensurável estiver presente ou um marcador sérico estiver elevado (> 4 x limite superior do normal [LSN]); o investigador principal é o árbitro final em questões relacionadas à mensurabilidade; pacientes com uma massa tridimensional ou fixação da parede pélvica no exame da bexiga sob anestesia são considerados como tendo doença mensurável
• Os pacientes devem ter feito pelo menos uma terapia anterior para serem elegíveis para a fase I ou II, a menos que não sejam candidatos ou recusem a terapia à base de cisplatina
• Fase I: os pacientes são elegíveis com qualquer número de regimes anteriores, independentemente do conteúdo desses regimes (ou seja, bortezomibe prévio ou combinação de gencitabina e adriamicina é aceitável)
• Fase II: os pacientes são elegíveis se seu regime de quimioterapia anterior não contiver bortezomibe, carfilzomibe ou outro inibidor de proteassoma conhecido ou uma combinação de gencitabina >= 800 mg/m^2 mais adriamicina >= 30 mg/m^2; pacientes que recebem terapia sequencial ou alternada como parte do tratamento de primeira linha serão contados como tendo um regime anterior; os pacientes que falharam na quimioterapia neoadjuvante anterior serão elegíveis para este estudo
• Se história prévia de doença cardíaca isquêmica ou exposição a 200 mg/m^2 de doxorrubicina, os pacientes devem ter uma fração de ejeção medida (por varredura de aquisição multigatada [MUGA], ecocardiograma [ECO], teste de estresse ou ventriculografia) de pelo menos 45%
• Níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) = < 3 x o limite superior do normal
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2; pacientes com um PS de 3 são elegíveis se o status de desempenho for devido à sua malignidade e não a uma condição médica comórbida (exemplo [ex]: dor perineal afetando sua capacidade de sentar ou deambular, etc.)

• Pacientes que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU
  • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção)

  • Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com um dos seguintes:

    • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
    • Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção)
• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros

Critério de exclusão:

• Contagem de plaquetas < 100 x 10^9/L; transfusões de plaquetas para ajudar os pacientes a atender aos critérios de elegibilidade não são permitidas dentro de 3 dias antes da inscrição no estudo
• Uma contagem absoluta de neutrófilos <1,0 x 10^9/L
• Uma depuração de creatinina calculada de < 30 mL/min usando Cockcroft Gault ou medida pela urina de 24 horas
• O paciente tem neuropatia periférica >= grau 3 ou grau 2 com dor no exame clínico durante o período de triagem
• Bilirrubina total >= 1,5 x o limite superior da faixa normal (ULN)
• Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente

• Indivíduo do sexo feminino está grávida ou amamentando

  • A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um teste de gravidez negativo para beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) (a menos que haja certeza razoável de que o beta-hCG é proveniente do tumor); teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente
• Participação em outros estudos clínicos com agentes experimentais não incluídos neste estudo, dentro de 30 dias a partir do início deste estudo e durante toda a duração deste estudo

• Pacientes com doença aterosclerótica significativa, conforme definido por:

  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativa
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Claudicação limitando a atividade e
  • História de eventos cerebrovasculares no último ano (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT])
  • angina instável
• Pacientes com metástases cerebrais ativas conhecidas; (indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas são elegíveis desde que estejam estáveis ​​[definido como sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental] e os sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base)
• Radioterapia até 28 dias antes da inscrição; se o campo envolvido for pequeno, 14 dias será considerado um intervalo suficiente entre o tratamento e a administração da terapia
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual; pacientes com câncer de próstata completamente ressecado patologicamente confirmado não acima do estágio pT2a e sem recidiva bioquímica, ou tumores pT2c envolvendo menos de 5% da próstata e sem recidiva bioquímica, câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem submetido a ressecção completa
• Tratamento sistêmico, até 14 dias antes da primeira dose de ixazomibe, com inibidores fortes do citocromo P450, família 1, subfamília A, polipeptídeo 2 (CYP1A2) (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), inibidores fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, cetoconazol, nefazodona, posaconazol) ou indutores fortes do CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) ou uso de Ginkgo biloba ou erva de São João
• Falha na recuperação total (ou seja, =< toxicidade de grau 1) dos efeitos reversíveis da quimioterapia anterior
• Cirurgia de grande porte até 14 dias antes da inscrição; o PI servirá como o árbitro final quanto ao que constitui cirurgia de grande porte
• Infecção que requer terapia antibiótica intravenosa atual; o PI servirá como o árbitro final em relação à elegibilidade
• Infecção sistêmica contínua ou ativa, infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B ou C ou positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo
• Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou na tolerância de ixazomibe, incluindo dificuldade para engolir; pacientes que tiveram cistectomia com conduto, neobexiga ou bolsa usando uma porção de seu íleo terminal são permitidos se o paciente estiver estável sem distúrbios metabólicos clinicamente significativos OU complicações relacionadas ao estoma e/ou anastomose OU anormalidades intestinais pós-cirúrgicas que possam comprometer a absorção do medicamento