Ixazomib-citrát gemcitabin-hidrokloriddal és doxorubicin-hidrokloriddal olyan urothelrákos betegek kezelésében, akik metasztatikus vagy műtéttel nem távolíthatók el

Bevételi kritériumok:

• Minden betegnél szövettanilag igazolni kell az urothelium áttétes vagy lokálisan nem reszekálható átmeneti sejtes karcinómáját; variáns szövettan megengedett mindaddig, amíg uroteliális komponens jelen van; a vezető vizsgáló (PI) lesz a jogosultság végső döntőbírója
• Minden betegnek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkeznie; általában a máj- és tüdősérüléseknek legalább 1 cm-nek kell lenniük, és a csak csomópontos betegségben szenvedő betegeknél a léziók mérete legalább 1,5 cm legyen; a csontra korlátozódó betegségben szenvedő betegek alkalmasak lehetnek, ha mérhető lítikus defektus van jelen, vagy a szérummarker emelkedett (>4-szerese a normál felső határának [ULN]); a vezető vizsgáló a végső döntőbíró a mérhetőséghez kapcsolódó kérdésekben; Az altatásban végzett hólyagvizsgálat során háromdimenziós tömeggel vagy medence oldalfalrögzítéssel rendelkező betegek mérhető betegségben szenvednek.
• A betegeknek legalább egy előzetes kezelésben kell részesülniük ahhoz, hogy jogosultak legyenek az I. vagy II. fázisra, kivéve, ha nem jelöltek ciszplatin-alapú kezelésre, vagy visszautasítják a kezelést.
• I. fázis: a betegek tetszőleges számú korábbi kezelésre jogosultak, függetlenül attól, hogy azok mit tartalmaztak (pl. előzetes bortezomib vagy gemcitabin és adriamicin kombinációja elfogadható)
• II. fázis: a betegek akkor jogosultak a részvételre, ha korábbi kemoterápiás kezelésük nem tartalmazott bortezomibot, karfilzomibot vagy más ismert proteaszóma-gátlót, vagy gemcitabin >= 800 mg/m^2 plusz adriamicin >= 30 mg/m^2 kombinációját; azokat a betegeket, akik szekvenciális vagy váltakozó terápiában részesülnek a front-line kezelés részeként, egy korábbi kezelésben részesülőnek számítanak; Azok a betegek, akiknek a korábbi neoadjuváns kemoterápia sikertelen volt, jogosultak ebbe a vizsgálatba
• Ha a kórelőzményben ischaemiás szívbetegség vagy 200 mg/m2 doxorubicin-expozíció szerepel, a betegeknek legalább mért ejekciós frakcióval kell rendelkezniük (többszeres felvételi szkenneléssel [MUGA], echokardiogrammal [ECHO], stresszteszttel vagy ventrikulográfiával). 45%
• Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) szintje = a normálérték felső határának háromszorosa
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) =< 2; A 3-as PS-t mutató betegek akkor jogosultak, ha a teljesítőképességi állapot rosszindulatú elváltozásuknak köszönhető, nem pedig társbetegségnek (például [pl.]: perineális fájdalom, amely befolyásolja az ülő- vagy mozgásképességüket stb.)

• Betegek, akik:

  • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
  • műtétileg sterilek, VAGY
  • Ha fogamzóképes korú, vállalják, hogy egyidejűleg 2 hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig, VAGY
  • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával; (az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] és megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer)

  • A férfi betegeknek még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), el kell fogadniuk a következők egyikét:

    • beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 90 napig, VAGY
    • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával; (az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] és megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer)
• Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a tudattal, hogy a beleegyezését a beteg bármikor visszavonhatja a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

Kizárási kritériumok:

• Thrombocytaszám < 100 x 10^9/L; A vizsgálatba való felvételt megelőző 3 napon belül nem engedélyezett a vérlemezke-transzfúzió, hogy a betegek megfeleljenek a jogosultsági kritériumoknak
• Abszolút neutrofilszám < 1,0 x 10^9/l
• A számított kreatinin-clearance <30 ml/perc Cockcroft Gault módszerrel vagy 24 órás vizelettel mérve
• A betegnek >= 3. fokozatú perifériás neuropátiája van, vagy 2. fokozatú fájdalommal jár a klinikai vizsgálat során a szűrési időszak alatt
• Az összbilirubin >= a normál tartomány felső határának (ULN) 1,5-szerese
• Ismert allergia bármely vizsgálati gyógyszerre, analógjaikra vagy bármely szer különböző készítményeiben lévő segédanyagokra

• A női alany terhes vagy szoptat

  • Negatív szérum béta-humán koriongonadotropin (béta-hCG) terhességi teszttel kell megerősíteni, hogy az alany nem terhes (kivéve, ha kellő bizonyosság áll fenn arról, hogy a béta-hCG a daganatból származik); posztmenopauzás vagy műtétileg sterilizált nők esetében nem szükséges terhességi teszt
• Részvétel más klinikai vizsgálatokban olyan vizsgálati szerekkel, amelyek nem szerepelnek ebben a vizsgálatban, a vizsgálat kezdetétől számított 30 napon belül és a vizsgálat teljes időtartama alatt

• Jelentős atheroscleroticus betegségben szenvedő betegek, az alábbiak szerint:

  • Szívinfarktus a felvételt megelőző 6 hónapon belül, vagy ha a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelensége kontrollálatlan angina, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák, vagy akut ischaemia vagy aktív vezetési rendszer rendellenességek elektrokardiográfiás bizonyítéka
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
  • Claudiáció korlátozó tevékenység és
  • Cerebrovaszkuláris események az elmúlt évben (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA])
  • Instabil angina
• Ismert aktív agyi metasztázisokkal rendelkező betegek; (a korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok alkalmasak, feltéve, hogy stabilak [a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig nem mutatják a progressziót, és a neurológiai tünetek visszatértek a kiindulási értékre)
• Radioterápia a beiratkozás előtt 28 napon belül; ha az érintett terület kicsi, a kezelés és a terápia beadása között 14 nap elegendő időköznek számít
• Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a vizsgálatba való felvételt megelőző 2 éven belül, vagy korábban más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, és maradványbetegségre utaló jelei vannak; Nem zárják ki azokat a betegeket, akiknek kórosan igazolt, teljesen reszekált prosztatarákja nem haladja meg a pT2a stádiumot és nincs biokémiai relapszusa, vagy a prosztata kevesebb mint 5%-át érintő és biokémiai relapszus nélküli pT2c daganatok, nem melanoma bőrrák vagy bármilyen típusú in situ carcinoma nem zárható ki, ha van teljes reszekción esett át
• Szisztémás kezelés, az első ixazomib adag beadása előtt 14 napon belül, erős citokróm P450 inhibitorokkal, 1. család, A alcsalád, polipeptid 2 (CYP1A2) (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), erős citokróm P450 inhibitorokkal, A 3-as család, (CYP3A) (klaritromicin, telitromicin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol) vagy erős CYP3A-induktorok (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin, phenobarbital vagy St.
• A korábbi kemoterápia visszafordítható hatásaiból való teljes gyógyulás elmulasztása (azaz =< 1-es fokozatú toxicitás)
• Nagy műtét a beiratkozás előtt 14 napon belül; a PI szolgál majd végső döntőbíróként abban, hogy mi minősül nagy műtétnek
• Intravénás antibiotikum kezelést igénylő fertőzés; a PI lesz a végső döntőbíró a jogosultság tekintetében
• Folyamatos vagy aktív szisztémás fertőzés, ismert aktív hepatitis B vagy C vírusfertőzés vagy ismert humán immunhiány vírus (HIV) pozitív
• Bármilyen súlyos egészségügyi vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a jelen protokoll szerinti kezelés befejezését
• Ismert gyomor-bélrendszeri (GI) betegség vagy GI-eljárás, amely megzavarhatja az ixazomib szájon át történő felszívódását vagy toleranciáját, beleértve a nyelési nehézséget; Azok a betegek, akiknél csővezetékkel, újhólyaggal vagy tokkal végzett cisztektómiát végeztek a terminális csípőbél egy részének felhasználásával, megengedett, ha a beteg stabil, klinikailag jelentős anyagcserezavarok VAGY sztómával és/vagy anasztomózissal összefüggő szövődmények, VAGY műtét utáni bélrendszeri rendellenességek nélkül veszélyezteti a gyógyszer felszívódását