Ixazomib-citraat met gemcitabinehydrochloride en doxorubicinehydrochloride bij de behandeling van patiënten met urotheelkanker die uitgezaaid is of niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Alle patiënten moeten histologisch bewijs hebben van gemetastaseerd of lokaal inoperabel overgangscelcarcinoom van het urotheel; variante histologie is toegestaan ​​zolang er een urotheelcomponent aanwezig is; de hoofdonderzoeker (PI), zal dienen als de uiteindelijke beoordelaar van geschiktheid
• Alle patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben; in het algemeen dienen lever- en longlaesies ten minste 1 cm te zijn, en patiënten met alleen-klierziekte dienen laesies te hebben van >= 1,5 cm in grootste afmeting; patiënten met een ziekte beperkt tot het bot kunnen in aanmerking komen als er een meetbaar lytisch defect aanwezig is of als een serummarker verhoogd is (> 4 x bovengrens van normaal [ULN]); de hoofdonderzoeker is de eindarbiter bij meetbaarheidsvragen; patiënten met een driedimensionale massa of bekkenzijwandfixatie bij blaasonderzoek onder narcose worden beschouwd als meetbare ziekte
• Patiënten moeten ten minste één eerdere therapie hebben gehad om in aanmerking te komen voor fase I of II, tenzij ze geen kandidaat zijn voor op cisplatine gebaseerde therapie of weigeren
• Fase I: patiënten komen in aanmerking met een willekeurig aantal eerdere regimes, ongeacht wat die regimes bevatten (d.w.z. eerdere bortezomib of combinatie gemcitabine en adriamycine is acceptabel)
• Fase II: patiënten komen in aanmerking als hun vorige chemotherapieregime geen bortezomib, carfilzomib of andere bekende proteasoomremmer of een combinatie van gemcitabine >= 800 mg/m^2 plus adriamycine >= 30 mg/m^2 bevatte; patiënten die sequentiële of alternerende therapie krijgen als onderdeel van eerstelijnsbehandeling, worden geteld als patiënten die één eerder regime hebben gehad; patiënten bij wie eerdere neoadjuvante chemotherapie niet is geslaagd, komen in aanmerking voor deze studie
• Bij een voorgeschiedenis van ischemische hartziekte of blootstelling aan 200 mg/m² doxorubicine, moeten patiënten een gemeten ejectiefractie hebben (hetzij door multigated acquisitie scan [MUGA], echocardiogram [ECHO], stresstest of ventriculografie) van ten minste 45%
• Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) (serum glutamine oxaloacetic transaminase [SGOT]) niveaus =< 3 x de bovengrens van normaal
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) =< 2; patiënten met een PS van 3 komen in aanmerking als de prestatiestatus te wijten is aan hun maligniteit en niet aan een comorbide medische aandoening (voorbeeld [bijv.]: perineale pijn die hun vermogen om te zitten of te lopen beïnvloedt, enz.)

• Patiënten die:

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF
  • Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om 2 effectieve anticonceptiemethoden tegelijkertijd toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
  • Ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp; (periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en ontwenning zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)

  • Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (dwz status na vasectomie), moeten akkoord gaan met een van de volgende zaken:

    • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
    • Ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp; (periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en ontwenning zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)
• Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg

Uitsluitingscriteria:

• Aantal bloedplaatjes van < 100 x 10^9/L; bloedplaatjestransfusies om patiënten te helpen voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen, zijn niet toegestaan ​​binnen 3 dagen vóór inschrijving in het onderzoek
• Een absoluut aantal neutrofielen van < 1,0 x 10^9/L
• Een berekende creatinineklaring van < 30 ml/min met behulp van Cockcroft Gault of gemeten met 24-uurs urine
• Patiënt heeft >= graad 3 perifere neuropathie, of graad 2 met pijn bij klinisch onderzoek tijdens de screeningperiode
• Totaal bilirubine >= 1,5 x de bovengrens van het normale bereik (ULN)
• Bekende allergie voor een van de onderzoeksmedicijnen, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen van een middel

• Vrouwelijke proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding

  • Bevestiging dat de proefpersoon niet zwanger is, moet worden vastgesteld door middel van een negatieve zwangerschapstest voor bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) in het serum (tenzij er redelijke zekerheid bestaat dat bèta-hCG uit de tumor komt); zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen
• Deelname aan andere klinische onderzoeken met onderzoeksagentia die niet in dit onderzoek zijn opgenomen, binnen 30 dagen na de start van dit onderzoek en gedurende de duur van dit onderzoek

• Patiënten met significante atherosclerotische ziekte, zoals gedefinieerd door:

  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of heeft New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem
  • Symptomatisch congestief hartfalen
  • Claudicatio beperkende activiteit en
  • Voorgeschiedenis van cerebrovasculaire voorvallen in het afgelopen jaar (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA])
  • Instabiele angina
• Patiënten met bekende actieve hersenmetastasen; (proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking op voorwaarde dat ze stabiel zijn [gedefinieerd als zonder bewijs van progressie door middel van beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling] en neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde)
• Radiotherapie binnen 28 dagen voor inschrijving; als het betrokken veld klein is, wordt 14 dagen beschouwd als een voldoende interval tussen behandeling en toediening van de therapie
• gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór deelname aan het onderzoek of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte; patiënten met pathologisch bevestigde volledig gereseceerde prostaatkanker niet hoger dan stadium pT2a en geen biochemische terugval, of pT2c-tumoren waarbij minder dan 5% van de prostaat betrokken is en geen biochemische terugval, niet-melanoom huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze volledige resectie ondergaan
• Systemische behandeling, binnen 14 dagen vóór de eerste dosis ixazomib, met sterke remmers van cytochroom P450, familie 1, subfamilie A, polypeptide 2 (CYP1A2) (fluvoxamine, enoxacine, ciprofloxacine), sterke remmers van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A) (claritromycine, telitromycine, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodon, posaconazol) of sterke CYP3A-inductoren (rifampicine, rifapentine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), of gebruik van Ginkgo biloba of sint-janskruid
• Niet volledig hersteld zijn (dwz = < graad 1 toxiciteit) van de reversibele effecten van eerdere chemotherapie
• Grote operatie binnen 14 dagen voor inschrijving; de PI zal dienen als de uiteindelijke arbiter over wat een grote operatie is
• Infectie die huidige intraveneuze antibiotische therapie vereist; de PI zal dienen als de uiteindelijke scheidsrechter met betrekking tot geschiktheid
• Aanhoudende of actieve systemische infectie, bekende actieve hepatitis B- of C-virusinfectie, of bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren
• Bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of GI-procedure die de orale absorptie of tolerantie van ixazomib zou kunnen verstoren, waaronder slikproblemen; patiënten die cystectomie hebben ondergaan met conduit, neoblaas of pouch waarbij een deel van hun terminale ileum is gebruikt, zijn toegestaan ​​als de patiënt stabiel is zonder klinisch significante metabole stoornissen OF stoma- en/of anastomose-gerelateerde complicaties OF postoperatieve darmafwijkingen die zouden geneesmiddelabsorptie in gevaar brengen