Ixazomib citrato con gemcitabina cloridrato e doxorubicina cloridrato nel trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale metastatico o che non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Tutti i pazienti devono avere una dimostrazione istologica di carcinoma a cellule transizionali dell'urotelio metastatico o localmente non resecabile; l'istologia variante è consentita purché sia ​​presente una componente uroteliale; il ricercatore principale (PI), fungerà da arbitro finale dell'ammissibilità
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile; in generale, le lesioni epatiche e polmonari dovrebbero essere di almeno 1 cm ei pazienti con malattia solo linfonodale dovrebbero avere lesioni di dimensione massima >= 1,5 cm; i pazienti con malattia confinata all'osso possono essere eleggibili se è presente un difetto litico misurabile o un marcatore sierico è elevato (> 4 volte il limite superiore della norma [ULN]); il ricercatore principale è l'arbitro finale nelle questioni relative alla misurabilità; i pazienti con una massa tridimensionale o fissazione del fianco pelvico all'esame della vescica in anestesia sono considerati affetti da malattia misurabile
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una terapia precedente per essere idonei alla fase I o II, a meno che non siano candidati o rifiutino la terapia a base di cisplatino
• Fase I: i pazienti sono eleggibili con qualsiasi numero di regimi precedenti indipendentemente dal contenuto di tali regimi (ad es. è accettabile una precedente bortezomib o una combinazione di gemcitabina e adriamicina)
• Fase II: i pazienti sono idonei se il loro precedente regime chemioterapico non conteneva bortezomib, carfilzomib o altri noti inibitori del proteasoma o una combinazione di gemcitabina >= 800 mg/m^2 più adriamicina >= 30 mg/m^2; i pazienti che ricevono una terapia sequenziale o alternata come parte del trattamento di prima linea verranno conteggiati come sottoposti a un precedente regime; i pazienti che hanno fallito la precedente chemioterapia neoadiuvante saranno eleggibili per questo studio
• Se una precedente storia di cardiopatia ischemica o esposizione a 200 mg/m^2 di doxorubicina, i pazienti devono avere una frazione di eiezione misurata (mediante scansione di acquisizione multigated [MUGA], ecocardiogramma [ECHO], test da sforzo o ventricolografia) di almeno 45%
• Livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT]) =< 3 volte il limite superiore della norma
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2; i pazienti con un PS di 3 sono idonei se il performance status è dovuto alla loro malignità e non a una condizione medica di comorbilità (esempio [es]: dolore perineale che influisce sulla loro capacità di sedersi o deambulare, ecc.)

• Pazienti che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
  • Se sono in età fertile, accettare di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Accettare di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)

  • I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ossia, stato post-vasectomia), devono accettare una delle seguenti condizioni:

    • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
    • Accettare di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)
• Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche

Criteri di esclusione:

• Conta piastrinica < 100 x 10^9/L; le trasfusioni di piastrine per aiutare i pazienti a soddisfare i criteri di ammissibilità non sono consentite entro 3 giorni prima dell'arruolamento nello studio
• Una conta assoluta dei neutrofili < 1,0 x 10^9/L
• Una clearance della creatinina calcolata < 30 ml/min utilizzando Cockcroft Gault o misurata con l'urina delle 24 ore
• - Il paziente ha una neuropatia periferica di grado >= 3 o di grado 2 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening
• Bilirubina totale >= 1,5 x il limite superiore del range normale (ULN)
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente

• Il soggetto di sesso femminile è in stato di gravidanza o allattamento

  • La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana beta-umana (beta-hCG) (a meno che non vi sia una ragionevole certezza che la beta-hCG provenga dal tumore); il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente
• Partecipazione ad altri studi clinici con agenti sperimentali non inclusi in questo studio, entro 30 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio

• Pazienti con malattia aterosclerotica significativa, come definita da:

  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Claudicatio attività limitante e
  • Anamnesi di eventi cerebrovascolari nell'ultimo anno (incluso attacco ischemico transitorio [TIA])
  • Angina instabile
• Pazienti con metastasi cerebrali attive note; (i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono ammissibili a condizione che siano stabili [definiti come senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova] e i sintomi neurologici siano tornati al basale)
• Radioterapia entro 28 giorni prima dell'arruolamento; se il campo interessato è piccolo, 14 giorni saranno considerati un intervallo sufficiente tra il trattamento e la somministrazione della terapia
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua; pazienti con carcinoma prostatico completamente resecato patologicamente non superiore allo stadio pT2a e nessuna recidiva biochimica, o tumori pT2c che interessano meno del 5% della prostata e nessuna recidiva biochimica, carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se hanno sottoposti a resezione completa
• Trattamento sistemico, entro 14 giorni prima della prima dose di ixazomib, con forti inibitori del citocromo P450, famiglia 1, sottofamiglia A, polipeptide 2 (CYP1A2) (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), forti inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni
• Mancato recupero completo (ossia, =< tossicità di grado 1) dagli effetti reversibili della precedente chemioterapia
• Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima dell'arruolamento; il PI fungerà da arbitro finale su ciò che costituisce un intervento chirurgico importante
• Infezione che richiede un'attuale terapia antibiotica per via endovenosa; il PI fungerà da arbitro finale per quanto riguarda l'ammissibilità
• Infezione sistemica in corso o attiva, infezione attiva nota da virus dell'epatite B o C o positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di ixazomib, inclusa la difficoltà a deglutire; i pazienti che hanno subito una cistectomia con condotto, neovescica o sacca utilizzando una porzione del loro ileo terminale sono ammessi se il paziente è stabile senza disturbi metabolici clinicamente significativi O complicanze correlate a stomia e/o anastomosi O anomalie intestinali post-chirurgiche che potrebbero compromettere l'assorbimento del farmaco