Ixazomibcitrat med gemcitabinhydrochlorid og doxorubicinhydrochlorid til behandling af patienter med urothelial kræft, der er metastatisk eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Alle patienter skal have histologisk påvisning af metastatisk eller lokalt inoperabel overgangscellecarcinom i urothelium; Variant histologi er tilladt, så længe der er en urothelial komponent til stede; hovedefterforskeren (PI) vil fungere som den endelige dommer for berettigelse
• Alle patienter skal have målbar eller evaluerbar sygdom; generelt bør lever- og lungelæsioner være mindst 1 cm, og patienter med kun knudesygdom bør have læsioner på >= 1,5 cm i største dimension; patienter med sygdom, der er begrænset til knogle, kan være berettiget, hvis en målbar lytisk defekt er til stede, eller en serummarkør er forhøjet (> 4 x øvre grænse for normal [ULN]); hovedefterforskeren er den endelige dommer i spørgsmål relateret til målbarhed; patienter med en tredimensionel masse eller bækkensidevægsfiksering ved blæreundersøgelse under anæstesi anses for at have målbar sygdom
• Patienter skal have haft mindst én tidligere behandling for at være berettiget til enten fase I eller II, medmindre de enten ikke er kandidater til eller nægter cisplatin-baseret behandling
• Fase I: patienter er berettigede til et hvilket som helst antal tidligere regimer, uanset hvad disse regimer indeholdt (dvs. tidligere bortezomib eller kombinationen gemcitabin og adriamycin er acceptabel)
• Fase II: patienter er kvalificerede, hvis deres tidligere kemoterapiregime ikke indeholdt bortezomib, carfilzomib eller anden kendt proteasomhæmmer eller en kombination af gemcitabin >= 800 mg/m^2 plus adriamycin >= 30 mg/m^2; patienter, der modtager sekventiel eller alternerende behandling som en del af frontlinjebehandling, vil blive talt som havende et tidligere regime; patienter, der har svigtet tidligere neoadjuverende kemoterapi, vil være berettiget til dette forsøg
• Hvis en tidligere historie med iskæmisk hjertesygdom eller eksponering for 200 mg/m^2 doxorubicin, skal patienter have en målt ejektionsfraktion (enten ved multigated acquisition scan [MUGA], ekkokardiogram [ECHO], stresstest eller ventrikulografi) på mindst 45 %
• Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) niveauer =< 3 x den øvre grænse for normal
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) =< 2; patienter med en PS på 3 er berettigede, hvis præstationsstatus skyldes deres malignitet og ikke en co-morbid medicinsk tilstand (eksempel [eks]: perineal smerte, der påvirker deres evne til at sidde eller bevæge sig osv.)

• Patienter, der:

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
  • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil; (periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder)

  • Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal acceptere en af ​​følgende:

    • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
    • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil; (periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder)
• Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling

Ekskluderingskriterier:

• Blodpladetal på < 100 x 10^9/L; Blodpladetransfusioner for at hjælpe patienter med at opfylde berettigelseskriterierne er ikke tilladt inden for 3 dage før studieindskrivning
• Et absolut neutrofiltal på < 1,0 x 10^9/L
• En beregnet kreatininclearance på < 30 ml/min ved hjælp af Cockcroft Gault eller målt med 24 timers urin
• Patienten har >= grad 3 perifer neuropati eller grad 2 med smerter ved klinisk undersøgelse i screeningsperioden
• Total bilirubin >= 1,5 x den øvre grænse for normalområdet (ULN)
• Kendt allergi over for enhver af undersøgelsesmedicinen, deres analoger eller hjælpestoffer i de forskellige formuleringer af ethvert middel

• Kvindelig forsøgsperson er gravid eller ammer

  • Bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved en negativ serum beta-human choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest (medmindre der er rimelig sikkerhed for, at beta-hCG kommer fra tumoren); graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder
• Deltagelse i andre kliniske forsøg med forsøgsmidler, der ikke er inkluderet i dette forsøg, inden for 30 dage efter starten af ​​dette forsøg og i hele forsøgets varighed

• Patienter med betydelig aterosklerotisk sygdom, som defineret ved:

  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
  • Claudikationsbegrænsende aktivitet og
  • Anamnese med cerebrovaskulære hændelser inden for det sidste år (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA])
  • Ustabil angina
• Patienter med kendte aktive hjernemetastaser; (individer med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, forudsat at de er stabile [defineret som uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling] og neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline)
• Strålebehandling inden for 28 dage før tilmelding; hvis det involverede felt er lille, vil 14 dage blive betragtet som et tilstrækkeligt interval mellem behandling og administration af terapien
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før studieindskrivning eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom; patienter med patologisk bekræftet fuldstændig resekeret prostatacancer, der ikke er højere end stadium pT2a og intet biokemisk tilbagefald, eller pT2c-tumorer, der involverer mindre end 5 % af prostata og intet biokemisk tilbagefald, ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af nogen art, er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion
• Systemisk behandling, inden for 14 dage før den første dosis af ixazomib, med stærke hæmmere af cytochrom P450, familie 1, underfamilie A, polypeptid 2 (CYP1A2) (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), stærke hæmmere af cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) (clarithromycin, telithromycin, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodon, posaconazol) eller stærke CYP3A-inducere (rifampin, rifapentin, rifabutin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, phenobarbital), eller brug af St.
• Manglende helbredelse (dvs. =< grad 1 toksicitet) fra de reversible virkninger af tidligere kemoterapi
• Større operation inden for 14 dage før tilmelding; PI vil tjene som den endelige dommer for, hvad der udgør større operation
• Infektion, der kræver aktuel intravenøs antibiotikabehandling; PI'en vil fungere som den endelige dommer vedrørende berettigelse
• Igangværende eller aktiv systemisk infektion, kendt aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion eller kendt human immundefektvirus (HIV) positiv
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol
• Kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller GI procedure, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af ixazomib inklusive synkebesvær; patienter, der har fået foretaget cystektomi med ledning, neoblære eller pose med en del af deres terminale ileum, er tilladt, hvis patienten er stabil uden klinisk signifikante metaboliske forstyrrelser ELLER stomi- og/eller anastomose-relaterede komplikationer ELLER post-kirurgiske tarmabnormaliteter, der ville kompromittere lægemiddelabsorptionen