Цитрат иксазомиба с гидрохлоридом гемцитабина и гидрохлоридом доксорубицина в лечении пациентов с уротелиальным раком, который является метастатическим или не может быть удален хирургическим путем

Критерии включения:

• У всех пациентов должны быть гистологические признаки метастатического или локально нерезектабельного переходно-клеточного рака уротелия; допускается вариантная гистология при наличии уротелиального компонента; главный исследователь (PI) будет выступать в качестве окончательного арбитра приемлемости
• У всех пациентов должно быть измеримое или поддающееся оценке заболевание; как правило, поражения печени и легких должны быть не менее 1 см, а у пациентов с поражением только лимфатических узлов поражения должны быть >= 1,5 см в наибольшем измерении; пациенты с заболеванием, ограниченным костной тканью, могут иметь право на участие, если присутствует поддающийся измерению литический дефект или повышен уровень сывороточного маркера (более чем в 4 раза выше верхней границы нормы [ВГН]); главный исследователь является окончательным арбитром в вопросах, связанных с измеримостью; пациенты с трехмерным образованием или фиксацией боковой стенки таза при исследовании мочевого пузыря под анестезией считаются имеющими измеримое заболевание
• Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую терапию, чтобы иметь право на фазу I или II, за исключением случаев, когда они либо не являются кандидатами на терапию на основе цисплатина, либо отказываются от нее.
• Фаза I: пациенты имеют право на любое количество предшествующих схем лечения независимо от того, что они содержали (т.е. допускаются бортезомиб или комбинация гемцитабина и адриамицина)
• Фаза II: пациенты имеют право на участие, если их предыдущая схема химиотерапии не включала бортезомиб, карфилзомиб или другой известный ингибитор протеасом или комбинацию гемцитабина >= 800 мг/м^2 плюс адриамицин >= 30 мг/м^2; пациенты, которые получают последовательную или чередующуюся терапию в рамках лечения первой линии, будут учитываться как получавшие один предшествующий режим; пациенты, у которых предыдущая неоадъювантная химиотерапия оказалась неэффективной, будут иметь право на участие в этом испытании.
• Если в анамнезе была ишемическая болезнь сердца или воздействие доксорубицина в дозе 200 мг/м^2, у пациентов должна быть измерена фракция выброса (либо с помощью многоканального сканирования [MUGA], эхокардиограммы [ЭХО], стресс-теста или вентрикулографии) не менее 45%
• Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) = < 3 x верхняя граница нормы
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус работоспособности (PS) = < 2; пациенты с PS 3 имеют право на участие, если функциональное состояние обусловлено их злокачественным новообразованием, а не сопутствующим заболеванием (пример [ex]: боль в промежности, влияющая на их способность сидеть или ходить и т. д.)

• Пациенты, которые:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ
  • Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания формы информированного согласия в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции)

  • Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), должны согласиться на одно из следующих условий:

    • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого препарата и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции)
• Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

Критерий исключения:

• Количество тромбоцитов < 100 x 10^9/л; переливание тромбоцитов, чтобы помочь пациентам соответствовать критериям приемлемости, не допускается в течение 3 дней до включения в исследование.
• Абсолютное количество нейтрофилов <1,0 x 10^9/л
• Расчетный клиренс креатинина < 30 мл/мин по методу Кокрофта-Голта или измеренный по 24-часовой моче.
• У пациента периферическая невропатия >= 3 степени или 2 степени с болью при клиническом обследовании в период скрининга
• Общий билирубин >= 1,5 x верхняя граница нормального диапазона (ВГН)
• Известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, их аналогов или вспомогательных веществ в различных составах любого агента.

• Субъект женского пола беременна или кормит грудью

  • Подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным тестом на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (бета-ХГЧ) в сыворотке крови (если нет достаточной уверенности в том, что бета-ХГЧ исходит из опухоли); тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации
• Участие в других клинических исследованиях с исследуемыми агентами, не включенными в данное исследование, в течение 30 дней с начала этого исследования и на протяжении всего периода исследования.

• Пациенты со значительным атеросклеротическим заболеванием, определяемым по:

  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Перемежающаяся хромота, ограничивающая активность и
  • История цереброваскулярных событий в течение последнего года (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА])
  • Нестабильная стенокардия
• Пациенты с известными активными метастазами в головной мозг; (субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг имеют право на участие при условии, что они стабильны [определяется как отсутствие признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения] и неврологические симптомы вернулись к исходному уровню)
• Лучевая терапия в течение 28 дней до зачисления; если вовлеченное поле небольшое, 14 дней будет считаться достаточным интервалом между лечением и введением терапии
• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения в исследование или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания; пациенты с патологически подтвержденным полностью резецированным раком предстательной железы не выше стадии рТ2а и без биохимического рецидива, или с опухолями рТ2с, поражающими менее 5% простаты и без биохимического рецидива, немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа, не исключаются при наличии у них проведена полная резекция
• Системное лечение, в течение 14 дней до первой дозы иксазомиба, сильными ингибиторами цитохрома Р450, семейство 1, подсемейство А, полипептид 2 (CYP1A2) (флувоксамин, эноксацин, ципрофлоксацин), сильными ингибиторами цитохрома Р450, семейство 3, подсемейство А (CYP3A) (кларитромицин, телитромицин, итраконазол, вориконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол) или сильные индукторы CYP3A (рифампин, рифапентин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал), или использование гинкго двулопастного или зверобоя
• Неспособность полностью восстановиться (т. е. токсичность =< степени 1) от обратимых эффектов предшествующей химиотерапии.
• Серьезная операция в течение 14 дней до зачисления; PI будет выступать в качестве окончательного арбитра в отношении того, что представляет собой серьезную операцию
• Инфекции, требующие текущей внутривенной антибактериальной терапии; PI будет выступать в качестве окончательного арбитра в отношении приемлемости
• Текущая или активная системная инфекция, известная активная инфекция вируса гепатита В или С или известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Известное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечная процедура, которые могут повлиять на пероральную абсорбцию или переносимость иксазомиба, включая затруднение глотания; пациенты, перенесшие цистэктомию с кондуитом, неоцистием или резервуаром с использованием части терминального отдела подвздошной кишки, допускаются, если пациент стабилен без клинически значимых метаболических нарушений ИЛИ осложнений, связанных со стомой и/или анастомозом, ИЛИ послеоперационных аномалий кишечника, которые могли бы нарушение всасывания лекарств