Ixazomib-Citrat mit Gemcitabin-Hydrochlorid und Doxorubicin-Hydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit Urothelkrebs, der metastasiert ist oder nicht operativ entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Alle Patienten müssen einen histologischen Nachweis eines metastasierten oder lokal inoperablen Übergangszellkarzinoms des Urothels haben; abweichende Histologie ist erlaubt, solange eine urotheliale Komponente vorhanden ist; der Hauptprüfer (PI), fungiert als endgültiger Schiedsrichter für die Förderfähigkeit
• Alle Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben; im Allgemeinen sollten Leber- und Lungenläsionen mindestens 1 cm groß sein, und Patienten mit Lymphknotenerkrankung sollten Läsionen von >= 1,5 cm in der größten Ausdehnung haben; Patienten mit einer auf den Knochen beschränkten Erkrankung können geeignet sein, wenn ein messbarer lytischer Defekt vorliegt oder ein Serummarker erhöht ist (> 4 x Obergrenze des Normalwerts [ULN]); der Hauptprüfer ist der letzte Schiedsrichter in Fragen der Messbarkeit; Patienten mit einer dreidimensionalen Raumforderung oder Fixierung der Beckenseitenwand bei Blasenuntersuchung unter Anästhesie gelten als messbar
• Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben, um für Phase I oder II in Frage zu kommen, es sei denn, sie sind entweder keine Kandidaten für eine Cisplatin-basierte Therapie oder lehnen diese ab
• Phase I: Patienten sind mit einer beliebigen Anzahl früherer Therapien geeignet, unabhängig davon, was diese Therapien enthielten (d. h. vorheriges Bortezomib oder eine Kombination aus Gemcitabin und Adriamycin ist akzeptabel)
• Phase II: Patienten sind geeignet, wenn ihre vorherige Chemotherapie kein Bortezomib, Carfilzomib oder einen anderen bekannten Proteasom-Inhibitor oder eine Kombination aus Gemcitabin >= 800 mg/m^2 plus Adriamycin >= 30 mg/m^2 enthielt; Patienten, die eine sequentielle oder alternierende Therapie als Teil einer Erstlinienbehandlung erhalten, werden als Patienten mit einem vorherigen Regime gezählt; Patienten, bei denen eine vorangegangene neoadjuvante Chemotherapie fehlgeschlagen ist, kommen für diese Studie in Frage
• Wenn in der Vorgeschichte eine ischämische Herzkrankheit oder eine Exposition gegenüber 200 mg/m^2 Doxorubicin vorlag, müssen die Patienten eine gemessene Ejektionsfraktion (entweder durch Multigated Acquisition Scan [MUGA], Echokardiogramm [ECHO], Belastungstest oder Ventrikulographie) von mindestens haben 45%
• Alanin-Aminotransferase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])-Spiegel = < 3 x die Obergrenze des Normalwerts
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2; Patienten mit einem PS von 3 sind förderfähig, wenn der Leistungsstatus auf ihre Malignität und nicht auf eine komorbide Erkrankung zurückzuführen ist (Beispiel [z. B.]: Dammschmerzen, die ihre Fähigkeit zu sitzen oder zu gehen beeinträchtigen usw.)

• Patienten, die:

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • sind chirurgisch steril, ODER
  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER
  • Stimmen Sie zu, wahre Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt; (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden)

  • Männliche Patienten müssen, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), einem der folgenden Punkte zustimmen:

    • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren
    • Stimmen Sie zu, wahre Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt; (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden)
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann

Ausschlusskriterien:

• Thrombozytenzahl von < 100 x 10^9/L; Thrombozytentransfusionen, um Patienten bei der Erfüllung der Eignungskriterien zu unterstützen, sind innerhalb von 3 Tagen vor der Aufnahme in die Studie nicht erlaubt
• Eine absolute Neutrophilenzahl von < 1,0 x 10^9/L
• Eine berechnete Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min nach Cockcroft Gault oder gemessen mit 24-Stunden-Urin
• Der Patient hat eine periphere Neuropathie >= Grad 3 oder Grad 2 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screeningzeitraums
• Gesamtbilirubin >= 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN)
• Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs

• Das weibliche Subjekt ist schwanger oder stillt

  • Die Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, muss durch einen Schwangerschaftstest mit negativem Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG) im Serum bestätigt werden (es sei denn, es besteht hinreichende Sicherheit, dass Beta-hCG vom Tumor stammt); Schwangerschaftstests sind für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen nicht erforderlich
• Teilnahme an anderen klinischen Studien mit Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, innerhalb von 30 Tagen nach Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie

• Patienten mit signifikanter atherosklerotischer Erkrankung, wie definiert durch:

  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Hinken einschränkende Aktivität und
  • Vorgeschichte von zerebrovaskulären Ereignissen innerhalb des letzten Jahres (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA])
  • Instabile Angina pectoris
• Patienten mit bekannten aktiven Hirnmetastasen; (Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, sofern sie stabil sind [definiert als ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung] und die neurologischen Symptome zum Ausgangswert zurückgekehrt sind)
• Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung; Wenn das betroffene Feld klein ist, werden 14 Tage als ausreichender Zeitraum zwischen Behandlung und Verabreichung der Therapie angesehen
• Diagnostiziert oder behandelt für eine andere bösartige Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor der Aufnahme in die Studie oder zuvor mit einer anderen bösartigen Erkrankung diagnostiziert und mit Anzeichen einer Resterkrankung; Patienten mit pathologisch bestätigtem vollständig reseziertem Prostatakrebs nicht höher als im Stadium pT2a und ohne biochemischen Rückfall oder mit pT2c-Tumoren, die weniger als 5 % der Prostata betreffen und ohne biochemischen Rückfall, Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie es haben komplette Resektion unterzogen
• Systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Ixazomib-Dosis mit starken Inhibitoren von Cytochrom P450, Familie 1, Unterfamilie A, Polypeptid 2 (CYP1A2) (Fluvoxamin, Enoxacin, Ciprofloxacin), starken Inhibitoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) (Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol) oder starke CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Verwendung von Ginkgo biloba oder Johanniskraut
• Unvollständige Genesung (d. h. Toxizität < Grad 1) von den reversiblen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung; der PI fungiert als letzter Schiedsrichter darüber, was eine größere Operation darstellt
• Infektion, die eine aktuelle intravenöse Antibiotikatherapie erfordert; der PI fungiert als endgültiger Schiedsrichter bezüglich der Berechtigung
• Anhaltende oder aktive systemische Infektion, bekannte aktive Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion oder bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte
• Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankungen oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von Ixazomib beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden; Patienten, bei denen eine Zystektomie mit Conduit, Neoblase oder Beutel unter Verwendung eines Teils ihres terminalen Ileums durchgeführt wurde, sind zulässig, wenn der Patient ohne klinisch signifikante Stoffwechselstörungen ODER Stoma- und/oder Anastomose-bedingte Komplikationen ODER postoperative Darmanomalien stabil ist die Medikamentenaufnahme beeinträchtigen