Cytrynian iksazomibu z chlorowodorkiem gemcytabiny i chlorowodorkiem doksorubicyny w leczeniu pacjentów z rakiem urotelialnym z przerzutami lub którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Wszyscy pacjenci muszą mieć histologiczne potwierdzenie przerzutowego lub miejscowo nieoperacyjnego raka przejściowokomórkowego nabłonka dróg moczowych; odmienna histologia jest dozwolona, ​​o ile obecny jest składnik urotelialny; główny badacz (PI) będzie pełnił funkcję ostatecznego arbitra kwalifikowalności
• Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę; ogólnie zmiany w wątrobie i płucach powinny mieć co najmniej 1 cm, a pacjenci z chorobą obejmującą tylko węzły chłonne powinni mieć zmiany >= 1,5 cm w największym wymiarze; pacjenci z chorobą ograniczoną do kości mogą się kwalifikować, jeśli obecny jest mierzalny defekt lityczny lub podwyższony poziom markera w surowicy (> 4 x górna granica normy [GGN]); kierownik projektu jest ostatecznym arbitrem w kwestiach związanych z mierzalnością; pacjenci z trójwymiarową masą lub unieruchomieniem ściany bocznej miednicy podczas badania pęcherza moczowego w znieczuleniu są uważani za cierpiących na mierzalną chorobę
• Pacjenci muszą przejść co najmniej jedną wcześniejszą terapię, aby kwalifikować się do fazy I lub II, chyba że nie kwalifikują się do terapii opartej na cisplatynie lub jej odmówią
• Faza I: pacjenci kwalifikują się do dowolnej liczby wcześniejszych schematów, niezależnie od tego, co zawierały te schematy (tj. dopuszczalne jest wcześniejsze podanie bortezomibu lub kombinacji gemcytabiny i adriamycyny)
• Faza II: pacjenci kwalifikują się, jeśli ich poprzedni schemat chemioterapii nie zawierał bortezomibu, karfilzomibu lub innego znanego inhibitora proteasomu lub kombinacji gemcytabiny >= 800 mg/m2 plus adriamycyny >= 30 mg/m2; pacjenci, którzy otrzymują terapię sekwencyjną lub naprzemienną w ramach leczenia pierwszego rzutu, będą liczeni jako poddani jednemu wcześniejszemu schematowi leczenia; Pacjenci, u których wcześniejsza chemioterapia neoadiuwantowa zakończyła się niepowodzeniem, będą kwalifikować się do tego badania
• W przypadku wcześniejszej choroby niedokrwiennej serca lub narażenia na doksorubicynę w dawce 200 mg/m2, zmierzona frakcja wyrzutowa (za pomocą wielobramkowej akwizycji [MUGA], echokardiogramu [ECHO], testu wysiłkowego lub ventrikulografii) musi wynosić co najmniej 45%
• Stężenia aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy) =< 3 x górna granica normy
• stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2; pacjenci z PS równym 3 kwalifikują się, jeśli stan sprawności wynika z ich złośliwości, a nie współistniejącej choroby (przykład [np.]: ból krocza wpływający na ich zdolność siedzenia lub poruszania się itp.)

• Pacjenci, którzy:

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB
  • Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; (okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji)

  • Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych:

    • Zgodzić się stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; (okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji)
• Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej

Kryteria wyłączenia:

• Liczba płytek krwi < 100 x 10^9/L; transfuzje płytek krwi, aby pomóc pacjentom spełnić kryteria kwalifikacji, nie są dozwolone w ciągu 3 dni przed włączeniem do badania
• Bezwzględna liczba neutrofilów < 1,0 x 10^9/L
• Obliczony klirens kreatyniny < 30 ml/min przy użyciu skali Cockcrofta Gaulta lub mierzony na podstawie 24-godzinnego moczu
• Pacjent ma >= stopień 3 neuropatii obwodowej lub stopień 2 z bólem w badaniu klinicznym podczas okresu przesiewowego
• Bilirubina całkowita >= 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach dowolnego środka

• Kobieta jest w ciąży lub karmi piersią

  • Potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży, musi zostać potwierdzone przez ujemny wynik testu ciążowego beta-hCG (chyba że istnieje uzasadniona pewność, że beta-hCG pochodzi z guza); testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie
• Udział w innych badaniach klinicznych z badanymi czynnikami nieuwzględnionymi w tym badaniu, w ciągu 30 dni od rozpoczęcia tego badania i przez cały czas trwania tego badania

• Pacjenci z istotną chorobą miażdżycową, zdefiniowaną przez:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) niekontrolowana dławica piersiowa, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Chromanie ograniczające aktywność i
  • Historia incydentów naczyniowo-mózgowych w ciągu ostatniego roku (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA])
  • Niestabilna dławica piersiowa
• Pacjenci ze znanymi aktywnymi przerzutami do mózgu; (pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się pod warunkiem, że są stabilni [zdefiniowani jako brak oznak progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego], a objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych)
• Radioterapia w ciągu 28 dni przed włączeniem; jeśli zaangażowane pole jest małe, 14 dni będzie uważane za wystarczający odstęp między leczeniem a podaniem terapii
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej; Pacjenci z patologicznie potwierdzonym całkowicie usuniętym rakiem gruczołu krokowego w stadium nie wyższym niż pT2a i bez nawrotu biochemicznego lub guzami pT2c obejmującymi mniej niż 5% gruczołu krokowego i bez nawrotu biochemicznego, nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli mają przeszedł całkowitą resekcję
• Leczenie ogólnoustrojowe, w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką iksazomibu, silnymi inhibitorami cytochromu P450, rodzina 1, podrodzina A, polipeptydem 2 (CYP1A2) (fluwoksamina, enoksacyna, cyprofloksacyna), silnymi inhibitorami cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A (CYP3A) (klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol) lub silnych induktorów CYP3A (ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) lub stosowanie Ginkgo biloba lub ziela dziurawca
• Brak pełnego wyzdrowienia (tj. toksyczność =< stopnia 1) po odwracalnych skutkach wcześniejszej chemioterapii
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed rejestracją; PI będzie służyć jako ostateczny arbiter co do tego, co stanowi poważną operację
• Zakażenie wymagające aktualnej antybiotykoterapii dożylnej; PI będzie służyć jako ostateczny arbiter w sprawie kwalifikowalności
• Trwająca lub czynna infekcja ogólnoustrojowa, znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub znana obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub zabieg ze strony przewodu pokarmowego, który może wpływać na wchłanianie lub tolerancję iksazomibu po podaniu doustnym, w tym trudności w połykaniu; Pacjenci, u których wykonano cystektomię z cewnikiem, pęcherzem moczowym lub torebką z wykorzystaniem części końcowego odcinka jelita krętego, są dopuszczeni, jeśli stan pacjenta jest stabilny, bez klinicznie istotnych zaburzeń metabolicznych LUB powikłań związanych ze stomią i/lub zespoleniem LUB pooperacyjnych nieprawidłowości jelit, które mogłyby upośledzać wchłanianie leku