Ixazomibcitrat med gemcitabinhydroklorid och doxorubicinhydroklorid vid behandling av patienter med urothelial cancer som är metastaserande eller inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Alla patienter måste ha histologisk demonstration av metastaserande eller lokalt icke-opererbart övergångscellkarcinom i urothelium; Variant histologi är tillåten så länge det finns en urotelial komponent närvarande; huvudutredaren (PI) kommer att fungera som den slutliga domaren för behörighet
• Alla patienter måste ha en mätbar eller evaluerbar sjukdom; i allmänhet bör lever- och lungskador vara minst 1 cm, och patienter med enbart nodsjukdom bör ha lesioner på >= 1,5 cm i största dimension; patienter med sjukdom som är begränsad till ben kan vara berättigade om en mätbar lytisk defekt föreligger eller en serummarkör är förhöjd (> 4 x den övre normalgränsen [ULN]); huvudutredaren är den slutliga domaren i frågor relaterade till mätbarhet; patienter med en tredimensionell massa eller bäckens sidoväggsfixering vid blåsundersökning under narkos anses ha mätbar sjukdom
• Patienter måste ha haft minst en tidigare behandling för att vara berättigade till antingen fas I eller II, såvida de inte antingen inte är kandidater för eller vägrar cisplatinbaserad behandling
• Fas I: patienter är berättigade till valfritt antal tidigare kurer oavsett vad dessa kurer innehöll (dvs. tidigare bortezomib eller kombinationen gemcitabin och adriamycin är acceptabelt)
• Fas II: patienter är berättigade om deras tidigare kemoterapiregim inte innehöll bortezomib, karfilzomib eller annan känd proteasomhämmare eller en kombination av gemcitabin >= 800 mg/m^2 plus adriamycin >= 30 mg/m^2; patienter som får sekventiell eller alternerande behandling som en del av frontlinjebehandlingen kommer att räknas som att ha en tidigare regim; patienter som har misslyckats med tidigare neoadjuvant kemoterapi kommer att vara berättigade till denna studie
• Om tidigare ischemisk hjärtsjukdom eller exponering för 200 mg/m^2 doxorubicin i anamnesen måste patienter ha en uppmätt ejektionsfraktion (antingen genom multigated acquisition scan [MUGA], ekokardiogram [ECHO], stresstest eller ventrikulografi) på minst 45 %
• Nivåer av alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) =< 3 x den övre normalgränsen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) =< 2; Patienter med ett PS på 3 är berättigade om prestationsstatusen beror på deras malignitet och inte ett komorbidt medicinskt tillstånd (exempel [ex]: perineal smärta som påverkar deras förmåga att sitta eller röra sig, etc.)

• Patienter som:

  • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Är kirurgiskt sterila, ELLER
  • Om de är i fertil ålder, gå med på att använda 2 effektiva preventivmetoder samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
  • Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil; (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel)

  • Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs. status efter vasektomi), måste godkänna något av följande:

    • Gå med på att använda effektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
    • Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil; (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel)
• Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård

Exklusions kriterier:

• Trombocytantal < 100 x 10^9/L; blodplättstransfusioner för att hjälpa patienter att uppfylla behörighetskriterierna är inte tillåtna inom 3 dagar före studieregistreringen
• Ett absolut antal neutrofiler på < 1,0 x 10^9/L
• En beräknad kreatininclearance på < 30 ml/min med Cockcroft Gault eller mätt med 24 timmars urin
• Patienten har >= grad 3 perifer neuropati, eller grad 2 med smärta vid klinisk undersökning under screeningsperioden
• Totalt bilirubin >= 1,5 x den övre gränsen för normalområdet (ULN)
• Känd allergi mot något av studieläkemedlen, deras analoger eller hjälpämnen i de olika formuleringarna av något medel

• Den kvinnliga personen är gravid eller ammar

  • Bekräftelse på att försökspersonen inte är gravid måste fastställas genom ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest (såvida det inte finns rimlig säkerhet att beta-hCG kommer från tumören); graviditetstestning krävs inte för postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade kvinnor
• Deltagande i andra kliniska prövningar med prövningsmedel som inte ingår i denna prövning, inom 30 dagar efter prövningens början och under hela prövningen

• Patienter med signifikant aterosklerotisk sjukdom, enligt definitionen av:

  • Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivningen eller har New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  • Claudikationsbegränsande aktivitet och
  • Historik av cerebrovaskulära händelser under det senaste året (inklusive transient ischemisk attack [TIA])
  • Instabil angina
• Patienter med kända aktiva hjärnmetastaser; (försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser är berättigade förutsatt att de är stabila [definieras som utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandling] och neurologiska symtom har återvänt till baslinjen)
• Strålbehandling inom 28 dagar före inskrivning; om det berörda fältet är litet kommer 14 dagar att anses vara ett tillräckligt intervall mellan behandling och administrering av behandlingen
• Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före studieregistreringen eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom; patienter med patologiskt bekräftad fullständigt resekerad prostatacancer som inte är högre än stadium pT2a och inget biokemiskt återfall, eller pT2c-tumörer som involverar mindre än 5 % av prostata och inget biokemiskt återfall, icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ är inte uteslutna om de har genomgått fullständig resektion
• Systemisk behandling, inom 14 dagar före den första dosen av ixazomib, med starka hämmare av cytokrom P450, familj 1, underfamilj A, polypeptid 2 (CYP1A2) (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), starka hämmare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) (klaritromycin, telitromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol) eller starka CYP3A-inducerare (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, fenobarbital), eller användning av St. biloba eller St. biloba.
• Misslyckande med att ha återhämtat sig helt (dvs. =< grad 1 toxicitet) från de reversibla effekterna av tidigare kemoterapi
• Stor operation inom 14 dagar före inskrivning; PI kommer att fungera som den sista domaren om vad som utgör en större operation
• Infektion som kräver aktuell intravenös antibiotikabehandling; PI kommer att fungera som slutlig domare angående behörighet
• Pågående eller aktiv systemisk infektion, känd aktiv hepatit B- eller C-virusinfektion eller känd humant immunbristvirus (HIV) positiv
• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll
• Känd gastrointestinal (GI) sjukdom eller GI-procedur som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av ixazomib inklusive svårigheter att svälja; Patienter som har genomgått cystektomi med ledning, nyblåsa eller påse som använder en del av sin terminala ileum är tillåtna om patienten är stabil utan kliniskt signifikanta metabola störningar ELLER stomi- och/eller anastomosrelaterade komplikationer ELLER postoperativa tarmavvikelser som skulle äventyra läkemedelsabsorptionen