転移性または手術で切除できない尿路上皮がん患者の治療におけるゲムシタビン塩酸塩およびドキソルビシン塩酸塩によるクエン酸イキサゾミブ

包含基準:

• すべての患者は、尿路上皮の転移性または局所的に切除不能な移行上皮癌の組織学的証拠を持っていなければなりません。尿路上皮成分が存在する限り、バリアント組織学は許可されます。主任研究者 (PI) は、適格性の最終的な仲裁人としての役割を果たします。
• すべての患者は、測定可能または評価可能な疾患を持っている必要があります。一般に、肝臓と肺の病変は少なくとも 1 cm である必要があり、リンパ節のみの疾患の患者は最大径が 1.5 cm 以上の病変を有する必要があります。骨に限定された疾患の患者は、測定可能な溶解性欠損が存在するか、血清マーカーが上昇している場合に適格である可能性があります (> 4 x 正常上限 [ULN]);主任研究者は、測定可能性に関する問題の最終的な仲裁人です。麻酔下の膀胱検査で三次元の塊または骨盤側壁固定を有する患者は、測定可能な疾患があると見なされます
• -患者は、シスプラチンベースの治療の候補ではないか拒否しない限り、フェーズIまたはIIのいずれかに適格であるために少なくとも1つの以前の治療を受けていなければなりません
• 第 I 相: 患者は、それらのレジメンに含まれていたもの (すなわち、 以前のボルテゾミブまたはゲムシタビンとアドリアマイシンの併用は許容されます)
• 第 II 相: 以前の化学療法レジメンにボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、または他の既知のプロテアソーム阻害剤、またはゲムシタビン >= 800 mg/m^2 とアドリアマイシン >= 30 mg/m^2 の組み合わせが含まれていなかった場合、患者は適格です。第一選択治療の一部として逐次的または交互の治療を受ける患者は、前のレジメンが 1 つあるものとしてカウントされます。以前のネオアジュバント化学療法に失敗した患者は、この試験の対象となります
• 虚血性心疾患または 200 mg/m^2 のドキソルビシンへの曝露の既往歴がある場合、患者は少なくとも45%
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) レベル = < 3 x 正常上限
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）=< 2; PS が 3 の患者は、全身状態が併存疾患ではなく、悪性腫瘍によるものである場合に適格です (例 [例]: 座る能力や歩行能力に影響を与える会陰痛など)。

• 以下の患者：

  • -スクリーニング訪問の前に少なくとも1年間閉経後、または
  • 外科的に無菌である、または
  • 彼らが出産の可能性がある場合、同時に、インフォームドコンセントフォームに署名した時点から治験薬の最終投与後90日まで、2つの効果的な避妊方法を実践することに同意する、または
  • 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]および離脱は、避妊の許容される方法ではありません)

  • 男性患者は、たとえ外科的に不妊手術を受けていたとしても (すなわち精管切除後の状態)、以下のいずれかに同意しなければなりません:

    • -治験治療期間全体および治験薬の最終投与後90日まで、効果的なバリア避妊を実践することに同意する、または
    • 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]および離脱は、避妊の許容される方法ではありません)
• 将来の医療を害することなく患者がいつでも同意を撤回できることを理解したうえで、標準的な医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、自発的な書面による同意を与える必要があります。

除外基準:

• -血小板数が100 x 10 ^ 9 / L未満; -患者が適格基準を満たすのを助けるための血小板輸血は、研究登録前の3日以内には許可されません
• 絶対好中球数 < 1.0 x 10^9/L
• Cockcroft Gaultを使用するか、または24時間尿によって測定される<30 mL/minの計算されたクレアチニンクリアランス
• -患者はグレード3以上の末梢神経障害、またはスクリーニング期間中の臨床検査で痛みを伴うグレード2を持っています
• 総ビリルビン >= 1.5 x 正常範囲の上限 (ULN)
• -任意の薬剤のさまざまな製剤における治験薬、その類似体、または賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギー

• -女性の被験者は妊娠中または授乳中です

  • 被験者が妊娠していないことの確認は、血清ベータ-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータ-hCG）妊娠検査が陰性であることによって確立されなければなりません（ベータ-hCGが腫瘍から来ているという合理的な確実性がない限り）;閉経後または不妊手術を受けた女性には、妊娠検査は必要ありません。
• -この試験に含まれていない治験薬を使用した他の臨床試験への参加 この試験の開始から30日以内およびこの試験の期間中

• -以下によって定義される重大なアテローム性動脈硬化症の患者：

  • -登録前6か月以内の心筋梗塞、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIIIまたはIVの心不全 制御されていない狭心症、制御されていない重度の心室性不整脈、または心電図による急性虚血の証拠またはアクティブな伝導系異常
  • 症候性うっ血性心不全
  • 跛行制限活動および
  • -過去1年間の脳血管イベントの履歴（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）
  • 不安定狭心症
• -既知の活動性脳転移のある患者; （以前に治療を受けた脳転移のある被験者は、安定している[試験治療の初回投与前の少なくとも4週間の画像検査による進行の証拠がないと定義される]場合に適格であり、神経学的症状はベースラインに戻っている）
• -登録前28日以内の放射線療法;関与する領域が小さい場合、14 日は治療と治療の間の十分な間隔と見なされます。
• -研究登録前の2年以内に別の悪性腫瘍の診断または治療を受けた、または以前に別の悪性腫瘍と診断され、残存疾患の証拠がある;病理学的に完全切除された前立腺癌が病期 pT2a 以下で生化学的再発がないことが確認された患者、または前立腺の 5% 未満で生化学的再発のない pT2c 腫瘍、非黒色腫皮膚癌または上皮内癌のいずれかの患者は除外されません。完全切除を受けた
• イキサゾミブの初回投与前14日以内に、シトクロムP450の強力な阻害剤、ファミリー1、サブファミリーA、ポリペプチド2（CYP1A2）（フルボキサミン、エノキサシン、シプロフロキサシン）による全身治療、シトクロムP450の強力な阻害剤、ファミリー3、サブファミリーA (CYP3A) (クラリスロマイシン、テリスロマイシン、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ポサコナゾール) または強力な CYP3A 誘導物質 (リファンピン、リファペンチン、リファブチン、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール)、またはイチョウまたはセントジョーンズワートの使用
• -以前の化学療法の可逆的影響から完全に回復していない（すなわち、=<グレード1の毒性）
• -登録前14日以内の大手術; PI は、何が大手術を構成するかについての最終的な仲裁者としての役割を果たします。
• 現在の静脈内抗生物質療法を必要とする感染; PI は、適格性に関する最終的な仲裁者としての役割を果たします。
• -進行中または活動性の全身感染症、既知の活動性B型またはC型肝炎ウイルス感染症、または既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性
• -調査官の意見では、このプロトコルによる治療の完了を潜在的に妨げる可能性のある深刻な医学的または精神医学的疾患
• -既知の胃腸（GI）疾患またはGI手順を妨げる可能性があります 経口吸収または嚥下困難を含むイキサゾミブの耐性;回腸末端の一部を使用して導管、新生膀胱、またはポーチを用いた膀胱切除術を受けた患者は、患者が臨床的に重大な代謝障害またはストーマおよび/または吻合関連の合併症または術後の腸の異常なしに安定している場合に許可されます。薬物吸収を損なう