Ixazomib Citrate med gemcitabinhydroklorid og doksorubicinhydroklorid ved behandling av pasienter med urothelial kreft som er metastatisk eller som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Alle pasienter må ha histologisk påvisning av metastatisk eller lokalt ikke-opererbart overgangscellekarsinom i urothelium; variant histologi er tillatt så lenge det er en urotelial komponent tilstede; hovedetterforskeren (PI), vil tjene som den endelige dommeren for kvalifisering
• Alle pasienter må ha målbar eller evaluerbar sykdom; generelt bør lever- og lungelesjoner være minst 1 cm, og pasienter med kun nodesykdom bør ha lesjoner på >= 1,5 cm i størst dimensjon; pasienter med sykdom begrenset til bein kan være kvalifisert hvis en målbar lytisk defekt er tilstede eller en serummarkør er forhøyet (> 4 x øvre normalgrense [ULN]); hovedetterforskeren er den endelige dommeren i spørsmål knyttet til målbarhet; Pasienter med tredimensjonal masse eller bekkensideveggfiksering ved blæreundersøkelse under anestesi anses å ha målbar sykdom
• Pasienter må ha hatt minst én tidligere behandling for å være kvalifisert for enten fase I eller II, med mindre de enten ikke er kandidater for eller nekter cisplatinbasert behandling
• Fase I: Pasienter er kvalifisert for et hvilket som helst antall tidligere regimer uavhengig av hva disse regimene inneholdt (dvs. tidligere bortezomib eller kombinasjon gemcitabin og adriamycin er akseptabelt)
• Fase II: Pasienter er kvalifisert dersom deres tidligere kjemoterapiregime ikke inneholdt bortezomib, karfilzomib eller annen kjent proteasomhemmer eller en kombinasjon av gemcitabin >= 800 mg/m^2 pluss adriamycin >= 30 mg/m^2; pasienter som mottar sekvensiell eller alternerende behandling som en del av frontlinjebehandling, vil bli regnet som å ha ett tidligere regime; Pasienter som har mislykket tidligere neoadjuvant kjemoterapi vil være kvalifisert for denne studien
• Hvis tidligere historie med iskemisk hjertesykdom eller eksponering for 200 mg/m^2 doksorubicin, må pasienter ha en målt ejeksjonsfraksjon (enten ved multigated acquisition scan [MUGA], ekkokardiogram [ECHO], stresstest eller ventrikulografi) på minst 45 %
• Nivåer av alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) =< 3 x øvre normalgrense
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) =< 2; pasienter med en PS på 3 er kvalifisert hvis ytelsesstatusen skyldes deres malignitet, og ikke en komorbid medisinsk tilstand (eksempel [eks]: perineal smerte som påvirker deres evne til å sitte eller bevege seg, etc.)

• Pasienter som:

  • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder, samtidig, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med fagets foretrukne og vanlige livsstil; (periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder)

  • Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk steriliserte (dvs. status post-vasektomi), må godta ett av følgende:

    • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
    • Enig å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med fagets foretrukne og vanlige livsstil; (periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder)
• Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling

Ekskluderingskriterier:

• Blodplateantall < 100 x 10^9/L; blodplatetransfusjoner for å hjelpe pasienter med å oppfylle kvalifikasjonskriteriene er ikke tillatt innen 3 dager før studieregistrering
• Et absolutt nøytrofiltall på < 1,0 x 10^9/L
• En beregnet kreatininclearance på < 30 ml/min ved bruk av Cockcroft Gault eller målt med 24 timers urin
• Pasienten har >= grad 3 perifer nevropati, eller grad 2 med smerte ved klinisk undersøkelse i screeningsperioden
• Totalt bilirubin >= 1,5 x øvre grense for normalområdet (ULN)
• Kjent allergi mot noen av studiemedikamentene, deres analoger eller hjelpestoffer i de forskjellige formuleringene av ethvert middel

• Den kvinnelige personen er gravid eller ammer

  • Bekreftelse på at personen ikke er gravid må fastslås ved en negativ serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest (med mindre det er rimelig sikkerhet for at beta-hCG kommer fra svulsten); graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner
• Deltakelse i andre kliniske studier med undersøkelsesmidler som ikke er inkludert i denne studien, innen 30 dager etter starten av denne studien og gjennom hele denne studiens varighet

• Pasienter med betydelig aterosklerotisk sykdom, som definert av:

  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  • Claudikasjonsbegrensende aktivitet og
  • Anamnese med cerebrovaskulære hendelser i løpet av det siste året (inkludert forbigående iskemisk angrep [TIA])
  • Ustabil angina
• Pasienter med kjente aktive hjernemetastaser; (pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalifisert forutsatt at de er stabile [definert som uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandling] og nevrologiske symptomer har returnert til baseline)
• Strålebehandling innen 28 dager før påmelding; hvis det involverte feltet er lite, vil 14 dager anses som et tilstrekkelig intervall mellom behandling og administrering av terapien
• Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før studieregistrering eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom; pasienter med patologisk bekreftet fullstendig resekert prostatakreft ikke høyere enn stadium pT2a og ingen biokjemisk tilbakefall, eller pT2c-svulster som involverer mindre enn 5 % av prostata og ingen biokjemisk tilbakefall, ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke utelukket hvis de har gjennomgått fullstendig reseksjon
• Systemisk behandling, innen 14 dager før første dose av ixazomib, med sterke hemmere av cytokrom P450, familie 1, underfamilie A, polypeptid 2 (CYP1A2) (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), sterke hemmere av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) (klaritromycin, telitromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol) eller sterke CYP3A-induktorer (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, fenobarbital), eller bruk av St.
• Unnlatelse av å ha blitt fullstendig restituert (dvs. =< grad 1 toksisitet) fra de reversible effektene av tidligere kjemoterapi
• Større operasjon innen 14 dager før påmelding; PI vil tjene som den endelige dommeren for hva som utgjør en større operasjon
• Infeksjon som krever nåværende intravenøs antibiotikabehandling; PI vil fungere som den endelige dommeren angående kvalifisering
• Pågående eller aktiv systemisk infeksjon, kjent aktiv hepatitt B- eller C-virusinfeksjon, eller kjent humant immunsviktvirus (HIV) positiv
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen
• Kjent gastrointestinal (GI) sykdom eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av ixazomib inkludert svelgevansker; Pasienter som har hatt cystektomi med kanal, nyblære eller pose med en del av terminal ileum er tillatt dersom pasienten er stabil uten klinisk signifikante metabolske forstyrrelser ELLER stomi- og/eller anastomose-relaterte komplikasjoner ELLER postkirurgiske tarmavvik som ville kompromittere medikamentabsorpsjonen