Ixazomib Citrate 与 Gemcitabine Hydrochloride 和 Doxorubicin Hydrochloride 治疗转移性或手术无法切除的尿路上皮癌患者

纳入标准：

• 所有患者必须有转移性或局部不可切除的尿路上皮移行细胞癌的组织学证据；只要存在尿路上皮成分，就允许变异组织学；首席研究员 (PI) 将作为资格的最终仲裁者
• 所有患者都必须患有可测量或可评估的疾病；一般来说，肝脏和肺部病灶应至少为 1 厘米，而仅淋巴结病灶患者的病灶最大尺寸应 >= 1.5 厘米；如果存在可测量的溶解缺陷或血清标志物升高（> 4 x 正常上限 [ULN]），则疾病局限于骨骼的患者可能符合条件；首席研究员是与可衡量性相关的问题的最终仲裁者；在麻醉下进行膀胱检查时出现三维肿块或骨盆侧壁固定的患者被认为患有可测量疾病
• 患者必须至少接受过一次治疗才有资格进入 I 期或 II 期，除非他们不适合或拒绝基于顺铂的治疗
• 第一阶段：患者有资格接受任何数量的既往治疗方案，无论这些治疗方案包含什么（即 之前的硼替佐米或联合吉西他滨和阿霉素是可以接受的）
• II 期：如果患者之前的化疗方案不含硼替佐米、卡非佐米或其他已知的蛋白酶体抑制剂或吉西他滨 >= 800 mg/m^2 加阿霉素 >= 30 mg/m^2 的组合，则患者符合资格；在一线治疗中接受序贯或交替治疗的患者将被视为接受过一种既往治疗方案；既往新辅助化疗失败的患者将有资格参加该试验
• 如果既往有缺血性心脏病史或暴露于 200 mg/m^2 阿霉素，则患者的射血分数测量值（通过多门采集扫描 [MUGA]、超声心动图 [ECHO]、压力测试或脑室造影）必须至少为45%
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）水平 =< 3 x 正常上限
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 (PS) =< 2； PS 为 3 的患者如果表现状态是由于他们的恶性肿瘤而不是合并症（例如 [ex]：影响他们坐下或走动等能力的会阴疼痛），则符合资格

• 患者：

  • 筛查访视前已绝经至少 1 年，或
  • 手术无菌，或
  • 如果他们有生育能力，同意同时采取 2 种有效的避孕方法，从签署知情同意书到最后一剂研究药物后 90 天，或
  • 当这符合受试者的首选和通常的生活方式时，同意实行真正的禁欲； （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法）

  • 男性患者，即使已通过手术绝育（即输精管切除术后状态），也必须同意以下其中一项：

    • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后 90 天内采取有效的屏障避孕措施，或
    • 当这符合受试者的首选和通常的生活方式时，同意实行真正的禁欲； （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法）
• 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理

排除标准：

• 血小板计数 < 100 x 10^9/L；研究入组前 3 天内不允许为帮助患者满足资格标准而进行的血小板输注
• 中性粒细胞绝对计数 < 1.0 x 10^9/L
• 使用 Cockcroft Gault 或通过 24 小时尿液测量计算的肌酐清除率 < 30 mL/min
• 患者有 >= 3 级周围神经病变，或在筛选期间临床检查有 2 级疼痛
• 总胆红素 >= 1.5 x 正常范围上限 (ULN)
• 已知对任何研究药物、其类似物或任何药物的各种制剂中的赋形剂过敏

• 女性受试者怀孕或哺乳

  • 必须通过阴性血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验确定受试者未怀孕（除非有合理的把握确定 β-hCG 来自肿瘤）；绝经后或手术绝育的妇女不需要进行妊娠试验
• 在本试验开始后 30 天内和整个试验期间，使用未包括在本试验中的研究药物参与其他临床试验

• 患有严重动脉粥样硬化疾病的患者，其定义如下：

  • 入组前 6 个月内发生心肌梗死或纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据
  • 症状性充血性心力衰竭
  • 跛行限制活动和
  • 过去一年内的脑血管事件史（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）
  • 不稳定型心绞痛
• 已知有活动性脑转移的患者； （具有先前治疗过的脑转移的受试者符合条件，前提是他们稳定[定义为在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据]并且神经系统症状已恢复到基线）
• 入组前28天内接受过放疗；如果受累区域很小，14 天将被认为是治疗和治疗之间的足够间隔
• 在研究入组前 2 年内被诊断或治疗另一种恶性肿瘤，或之前被诊断患有另一种恶性肿瘤并有任何残留疾病的证据；经病理证实完全切除的前列腺癌患者不高于 pT2a 期且无生化复发，或 pT2c 肿瘤累及前列腺的比例小于 5% 且无生化复发，非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌如果他们有完全切除
• 全身治疗，在伊沙佐米首次给药前 14 天内，细胞色素 P450 强抑制剂，家族 1，亚家族 A，多肽 2 (CYP1A2)（氟伏沙明，依诺沙星，环丙沙星），细胞色素 P450 强抑制剂，家族 3，亚家族 A (CYP3A)（克拉霉素、泰利霉素、伊曲康唑、伏立康​​唑、酮康唑、奈法唑酮、泊沙康唑）或强效 CYP3A 诱导剂（利福平、利福喷丁、利福布汀、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥），或使用银杏叶或圣约翰草
• 未能从之前化疗的可逆效应中完全恢复（即 =< 1 级毒性）
• 入组前14天内进行过大手术； PI 将作为决定什么是大手术的最终仲裁者
• 需要当前静脉内抗生素治疗的感染； PI 将作为有关资格的最终仲裁者
• 持续或活动性全身感染，已知活动性乙型或丙型肝炎病毒感染，或已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性
• 研究者认为可能会干扰根据本方案完成治疗的任何严重的医学或精神疾病
• 可能干扰伊沙佐米口服吸收或耐受性（包括吞咽困难）的已知胃肠道 (GI) 疾病或胃肠道手术；如果患者情况稳定，没有临床上显着的代谢紊乱或造口和/或吻合相关并发症或术后肠道异常，则允许使用部分末端回肠进行导管、新膀胱或储袋切除术的患者影响药物吸收