Citrate d'ixazomib avec chlorhydrate de gemcitabine et chlorhydrate de doxorubicine dans le traitement de patients atteints d'un cancer urothélial métastatique ou ne pouvant être éliminé par chirurgie

Critère d'intégration:

• Tous les patients doivent avoir une démonstration histologique de carcinome à cellules transitionnelles métastatique ou localement non résécable de l'urothélium ; l'histologie variante est autorisée tant qu'il y a un composant urothélial présent ; le chercheur principal (PI), servira d'arbitre final de l'éligibilité
• Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable ; en général, les lésions hépatiques et pulmonaires doivent mesurer au moins 1 cm, et les patients atteints d'une maladie ganglionnaire uniquement doivent avoir des lésions >= 1,5 cm dans leur plus grande dimension ; les patients atteints d'une maladie confinée à l'os peuvent être éligibles si un défaut lytique mesurable est présent ou si un marqueur sérique est élevé (> 4 x la limite supérieure de la normale [LSN]) ; le chercheur principal est l'arbitre final pour les questions liées à la mesurabilité ; les patients présentant une masse tridimensionnelle ou une fixation de la paroi latérale pelvienne à l'examen de la vessie sous anesthésie sont considérés comme ayant une maladie mesurable
• Les patients doivent avoir suivi au moins un traitement antérieur pour être éligibles à la phase I ou II, à moins qu'ils ne soient pas candidats ou refusent un traitement à base de cisplatine
• Phase I : les patients sont éligibles avec n'importe quel nombre de schémas thérapeutiques antérieurs, quel que soit le contenu de ces schémas thérapeutiques (c'est-à-dire bortézomib antérieur ou combinaison gemcitabine et adriamycine est acceptable)
• Phase II : les patients sont éligibles si leur schéma de chimiothérapie précédent ne contenait pas de bortézomib, de carfilzomib ou d'un autre inhibiteur connu du protéasome ou une combinaison de gemcitabine >= 800 mg/m^2 plus adriamycine >= 30 mg/m^2 ; les patients qui reçoivent une thérapie séquentielle ou alternée dans le cadre d'un traitement de première intention seront comptés comme ayant reçu un traitement antérieur ; les patients qui ont échoué à une chimiothérapie néoadjuvante antérieure seront éligibles pour cet essai
• En cas d'antécédents de cardiopathie ischémique ou d'exposition à 200 mg/m^2 de doxorubicine, les patients doivent avoir une fraction d'éjection mesurée (soit par acquisition multiple [MUGA], échocardiogramme [ECHO], épreuve d'effort ou ventriculographie) d'au moins 45%
• Niveaux d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) = < 3 x la limite supérieure de la normale
• Indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 ; les patients avec un PS de 3 sont éligibles si le statut de performance est dû à leur malignité, et non à une condition médicale comorbide (exemple [ex] : douleur périnéale impactant leur capacité à s'asseoir ou à se déplacer, etc.)

• Patients qui :

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU
  • S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; (l'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)

  • Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, l'état post-vasectomie), doivent accepter l'un des éléments suivants :

    • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
    • Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; (l'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)
• Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

• Numération plaquettaire < 100 x 10^9/L ; les transfusions de plaquettes pour aider les patients à répondre aux critères d'éligibilité ne sont pas autorisées dans les 3 jours précédant l'inscription à l'étude
• Un nombre absolu de neutrophiles < 1,0 x 10^9/L
• Une clairance de la créatinine calculée < 30 ml/min à l'aide de Cockcroft Gault ou mesurée par l'urine de 24 heures
• Le patient a une neuropathie périphérique de grade > 3, ou un grade 2 avec douleur à l'examen clinique pendant la période de dépistage
• Bilirubine totale >= 1,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN)
• Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou aux excipients dans les différentes formulations de tout agent

• Le sujet féminin est enceinte ou allaite

  • La confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un test de grossesse négatif à la bêta-hCG sérique (à moins qu'il existe une certitude raisonnable que la bêta-hCG provient de la tumeur) ; le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées ou stérilisées chirurgicalement
• Participation à d'autres essais cliniques avec des agents expérimentaux non inclus dans cet essai, dans les 30 jours suivant le début de cet essai et pendant toute la durée de cet essai

• Patients atteints d'une maladie athéroscléreuse importante, telle que définie par :

  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) angor incontrôlé, arythmies ventriculaires incontrôlées graves ou signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Claudication limitant l'activité et
  • Antécédents d'événements cérébrovasculaires au cours de la dernière année (y compris accident ischémique transitoire [AIT])
  • Une angine instable
• Patients présentant des métastases cérébrales actives connues ; (les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées sont éligibles à condition qu'ils soient stables [définis comme sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai] et que les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base)
• Radiothérapie dans les 28 jours précédant l'inscription ; si le champ impliqué est petit, 14 jours seront considérés comme un intervalle suffisant entre le traitement et l'administration de la thérapie
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'inscription à l'étude ou ayant déjà reçu un diagnostic d'une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle ; les patients atteints d'un cancer de la prostate complètement réséqué pathologiquement confirmé ne dépassant pas le stade pT2a et sans rechute biochimique, ou des tumeurs pT2c impliquant moins de 5 % de la prostate et sans rechute biochimique, un cancer de la peau autre que le mélanome ou un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète
• Traitement systémique, dans les 14 jours précédant la première dose d'ixazomib, avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450, famille 1, sous-famille A, polypeptide 2 (CYP1A2) (fluvoxamine, énoxacine, ciprofloxacine), des inhibiteurs puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) (clarithromycine, télithromycine, itraconazole, voriconazole, kétoconazole, néfazodone, posaconazole) ou inducteurs puissants du CYP3A (rifampine, rifapentine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), ou utilisation de Ginkgo biloba ou de millepertuis
• Incapacité à se remettre complètement (c'est-à-dire, =< toxicité de grade 1) des effets réversibles d'une chimiothérapie antérieure
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant l'inscription ; le PI servira d'arbitre final quant à ce qui constitue une intervention chirurgicale majeure
• Infection nécessitant une antibiothérapie intraveineuse en cours ; le PI servira d'arbitre final concernant l'éligibilité
• Infection systémique en cours ou active, infection active connue par le virus de l'hépatite B ou C, ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole
• Maladie gastro-intestinale (GI) connue ou intervention gastro-intestinale susceptible d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance de l'ixazomib, y compris la difficulté à avaler ; les patients qui ont subi une cystectomie avec conduit, néovessie ou poche utilisant une partie de leur iléon terminal sont autorisés si le patient est stable sans troubles métaboliques cliniquement significatifs OU complications liées à la stomie et/ou à l'anastomose OU anomalies intestinales post-chirurgicales qui compromettre l'absorption des médicaments