Función broncopulmonar en respuesta al tratamiento con azitromicina para la enfermedad pulmonar crónica en niños infectados por el VIH (BREATHE)
La enfermedad pulmonar crónica (EPC) es la manifestación más común del VIH/SIDA entre los niños y representa más del 50% de la mortalidad asociada al VIH. Recientemente, Ferrand et al. en Zimbabue describieron una nueva forma de EPC que afectaba a más del 30 % de los niños africanos mayores infectados por el VIH; los hallazgos de la tomografía computarizada de alta resolución mostraron predominantemente una enfermedad de las vías respiratorias pequeñas consistente con bronquiolitis obliterante (OB) constrictiva. . La azitromicina tiene actividad antiinflamatoria y el tratamiento de la CLD con este agente puede conducir a la supresión de la activación inmunitaria generalizada.
Los objetivos específicos de este proyecto son:
- Objetivo primario: Investigar si el tratamiento adyuvante con azitromicina mejora la función pulmonar en niños infectados por el VIH con enfermedad pulmonar crónica, que se encuentran estables con la terapia antirretroviral.
Objetivos secundarios:
- Investigar el efecto de la intervención sobre la mortalidad, las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar, la calidad de vida, la morbilidad.
- Para investigar los eventos adversos relacionados con el tratamiento con azitromicina
En total, 400 niños de entre 6 y 16 años, que viven con el VIH y con diagnóstico de CLD se inscribirán en el Harare Children´s Hospital en Harare (Zimbabwe) y en el Queen Elizabeth Central Hospital en Blantyre (Malawi). Estos recibirán tratamiento semanal con azitromicina o placebo durante 12 meses. Otros 100 niños (50 por sitio) que viven con el VIH pero sin CLD se inscribirán como grupo de comparación para subestudios de laboratorio.
La función pulmonar se evaluará mediante espirometría y el volumen espiratorio forzado en el primer minuto (FEV1) será el resultado primario. El cambio medio en los niveles de puntuación z de FEV1 se comparará entre los brazos del ensayo después de 12 meses de iniciar el tratamiento con azitromicina.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Fase Clínica: III
Diseño del ensayo: Ensayo multicéntrico, aleatorizado individualmente, doble ciego, controlado con placebo de azitromicina semanal durante 12 meses
Participantes del ensayo: niños de 6 a 16 años que viven con el VIH y con diagnóstico de enfermedad pulmonar crónica. Otros 200 niños que viven con el VIH pero sin enfermedad pulmonar crónica en un brazo de comparación.
Tamaño de muestra planificado: 400 casos y 100 en el brazo de comparación
Duración del tratamiento: 12 meses
Duración del seguimiento: 18 meses
Período de prueba planificado: junio de 2016 a septiembre de 2019
Objetivos:
- Resultado principal del ensayo: investigar si el tratamiento adyuvante con azitromicina da como resultado una mejoría en la función pulmonar en niños infectados por el VIH con enfermedad pulmonar crónica, que se encuentran estables con la terapia antirretroviral.
- Resultados secundarios del ensayo:
.Investigar el efecto de la intervención sobre la mortalidad, las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar, la calidad de vida y la morbilidad.
.Investigar los eventos adversos relacionados con el tratamiento con azitromicina. .-Laboratorio subestudios. Determinar el efecto de la terapia con azitromicina sobre la resistencia antimicrobiana en bacterias que colonizan el tracto respiratorio.
.Investigar la diversidad y composición del microbioma respiratorio en niños infectados por el VIH con EPC.
.Investigar la diversidad y composición del microbioma intestinal en niños infectados por el VIH con CLD.
.Investigar el efecto de la azitromicina sobre los biomarcadores de inflamación sistémica en niños infectados por el VIH con CLD.
.-Subestudio cardíaco: .Describir los síntomas cardíacos y los hallazgos ecocardiográficos de los niños infectados por el VIH con enfermedad pulmonar crónica.
.Investigar si el tratamiento adyuvante con azitromicina mejora la función cardíaca del lado derecho y/o la hipertensión pulmonar en niños infectados por el VIH con enfermedad pulmonar crónica.
Producto(s) medicinal(es) en investigación: Azitromicina y placebo.
Formulación:Comprimidos 250 mg
Dosis: Según franjas de peso (30 mg/kg/semana):
- 10-20 kg: 250 mg
- 20-29 kg: 500 mg
- 30-39 kg: 750 mg
- 40-49 kg: 1250 mg
Vía de Administración: Oral
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de enfermedad pulmonar crónica (definida como FEV1 y/o FVC <80 % del teórico)
- Edad 6-19 años
- La infección por VIH adquirida perinatalmente es la fuente más probable de transmisión
- En TAR de primera o segunda línea durante al menos un año
- Carga viral de VIH-1 indetectable (según lo definido por cada centro de ensayo)
- Una dirección residencial firme accesible para visitar y con la intención de permanecer allí durante 24 meses
- Dispuesto a aceptar participar en el estudio y dar muestras de sangre y esputo.
- Estado del VIH revelado al niño para los mayores de 12 años
Criterio de exclusión:
- Cualquier condición (excepto el VIH) que pueda resultar fatal durante el período de estudio (p. malignidad, enfermedad por VIH en etapa terminal u otras afecciones que el médico del ensayo considere probables fatales)
- Diagnóstico de tuberculosis pulmonar activa
- Infección por micobacterias no tuberculosas (NTM)
- embarazada o amamantando
- Condición que probablemente conduzca a la falta de comprensión de los procedimientos del estudio o a un comportamiento poco cooperativo, p. enfermedad neurocognitiva, retraso en el desarrollo o enfermedad psiquiátrica
- Historial de síndrome de QTc prolongado o terapia actual o planificada con medicamentos que probablemente causen arritmias cardíacas
- Hallazgos anormales en el ECG
- Infección aguda del tracto respiratorio durante la inscripción (los pacientes serán elegibles una vez que se trate su infección aguda)
- Depuración de creatinina <30 ml/minuto
- ALT más de 2 veces el límite superior de lo normal
- Sin tutor/cuidador estable definido
- Sin consentimiento/asentimiento del tutor/niño
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Comparador activo: Azitomicina
Tabletas de azitromicina 250 mg, 30 mg/kg/semana por vía oral, una vez a la semana durante 12 meses.
|
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Comparador de placebos: Placebo
Comprimidos de placebo de 250 mg, 30 mg/kg/semana por vía oral, una vez a la semana durante 12 meses.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Volumen espiratorio forzado en un segundo puntuación z (FEV1)
Periodo de tiempo: 12 meses
|
Cambio en FEV1 después de 12 meses de inicio de terapia con azitromicina
|
12 meses
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Volumen espiratorio forzado en un segundo puntuación z (FEV1)
Periodo de tiempo: 24 meses
|
Cambio medio en el FEV1 24 meses después del inicio del tratamiento con azitromicina
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24 meses
|
|
Hora de morir
Periodo de tiempo: 12 meses
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Tiempo hasta la muerte 12 meses después del inicio del tratamiento con azitromicina
|
12 meses
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Tiempo hasta la primera exacerbación aguda
Periodo de tiempo: 12 meses
|
12 meses
|
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|
Número de hospitalizaciones
Periodo de tiempo: 12 y 24 meses
|
12 y 24 meses
|
|
|
Número de exacerbaciones
Periodo de tiempo: 12 y 24 meses
|
12 y 24 meses
|
|
|
Puntuaciones de calidad de vida
Periodo de tiempo: 12 y 24 meses
|
12 y 24 meses
|
|
|
Cambio medio en la puntuación z del peso para la edad
Periodo de tiempo: 12 y 24 meses
|
12 y 24 meses
|
|
|
Número de eventos adversos leves, moderados y graves
Periodo de tiempo: 12 meses
|
12 meses
|
|
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Número de episodios de paludismo (solo Malawi)
Periodo de tiempo: 12 meses
|
12 meses
|
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Número de infecciones del torrente sanguíneo por Salmonella typhi y no typhi
Periodo de tiempo: 12 meses
|
12 meses
|
|
|
Número de episodios de gastroenteritis
Periodo de tiempo: 12 meses
|
12 meses
|
Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Resistencia a los macrólidos
Periodo de tiempo: 12 meses
|
Prevalencia de colonización con macrólidos (y multirresistentes) Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae en los dos brazos del ensayo a los 12 meses del inicio del tratamiento con azitromicina
|
12 meses
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Microbioma pulmonar
Periodo de tiempo: línea de base, 12 y 14 meses
|
Composición y diversidad del microbioma bacteriano respiratorio (determinado por cultivo de organismos clínicamente relevantes y secuenciación de amplicones del gen 16s rRNA)
|
línea de base, 12 y 14 meses
|
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Microbioma intestinal
Periodo de tiempo: línea de base, 12 y 24 meses
|
Composición y diversidad del microbioma bacteriano intestinal (determinado por cultivo de organismos clínicamente relevantes y secuenciación de amplicones del gen 16s rRNA)
|
línea de base, 12 y 24 meses
|
|
Biomarcadores de inflamación
Periodo de tiempo: línea de base, 12 y 24 meses
|
Asociación entre los niveles de biomarcadores de inflamación y FEV1
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línea de base, 12 y 24 meses
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Disfunción cardíaca
Periodo de tiempo: Base
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prevalencia de dilatación y disfunción cardiaca del lado derecho
|
Base
|
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Disfunción cardíaca después del tratamiento.
Periodo de tiempo: 12 y 24 meses
|
Prevalencia de dilatación y disfunción cardíaca del lado derecho a los 12 y 24 meses del inicio del tratamiento con azitromicina por brazo de intervención
|
12 y 24 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Rashida Ferrand, London School of Hygiene and Tropical Medicine
- Investigador principal: Jon O Odland, University of Tromso
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Rehman AM, Simms V, McHugh G, Mujuru H, Ngwira LG, Semphere R, Moyo B, Bandason T, Odland JO, Ferrand RA. Adherence to additional medication for management of HIV-associated comorbidities among older children and adolescents taking antiretroviral therapy. PLoS One. 2022 Jun 15;17(6):e0269229. doi: 10.1371/journal.pone.0269229. eCollection 2022.
- Jackson C, Rehman AM, McHugh G, Gonzalez-Martinez C, Ngwira LG, Bandason T, Mujuru H, Odland JO, Corbett EL, Ferrand RA, Simms V. Risk factors for sustained virological non-suppression among children and adolescents living with HIV in Zimbabwe and Malawi: a secondary data analysis. BMC Pediatr. 2022 Jun 11;22(1):340. doi: 10.1186/s12887-022-03400-4.
- Ferrand RA, McHugh G, Rehman AM, Mujuru H, Simms V, Majonga ED, Nicol MP, Flaegstad T, Gutteberg TJ, Gonzalez-Martinez C, Corbett EL, Rowland-Jones SL, Kranzer K, Weiss HA, Odland JO; BREATHE Trial Group. Effect of Once-Weekly Azithromycin vs Placebo in Children With HIV-Associated Chronic Lung Disease: The BREATHE Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020 Dec 1;3(12):e2028484. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.28484.
- Rehman AM, Ferrand R, Allen E, Simms V, McHugh G, Weiss HA. Exclusion of enrolled participants in randomised controlled trials: what to do with ineligible participants? BMJ Open. 2020 Dec 2;10(12):e039546. doi: 10.1136/bmjopen-2020-039546.
- McHugh G, Rehman AM, Simms V, Gonzalez-Martinez C, Bandason T, Dauya E, Moyo B, Mujuru H, Rylance J, Sovershaeva E, Weiss HA, Kranzer K, Odland J, Ferrand RA; BREATHE Clinical Trial Team. Chronic lung disease in children and adolescents with HIV: a case-control study. Trop Med Int Health. 2020 May;25(5):590-599. doi: 10.1111/tmi.13375. Epub 2020 Feb 10.
- Gonzalez-Martinez C, Kranzer K, McHugh G, Corbett EL, Mujuru H, Nicol MP, Rowland-Jones S, Rehman AM, Gutteberg TJ, Flaegstad T, Odland JO, Ferrand RA; BREATHE study team. Azithromycin versus placebo for the treatment of HIV-associated chronic lung disease in children and adolescents (BREATHE trial): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2017 Dec 28;18(1):622. doi: 10.1186/s13063-017-2344-2.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- QA698
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