Função broncopulmonar em resposta ao tratamento com azitromicina para doença pulmonar crônica em crianças infectadas pelo HIV (BREATHE)
A doença pulmonar crônica (DPC) é a manifestação mais comum do HIV/AIDS entre as crianças, sendo responsável por mais de 50% da mortalidade associada ao HIV. Recentemente, uma nova forma de CLD, afetando mais de 30% das crianças africanas mais velhas infectadas pelo HIV, foi descrita por Ferrand et al no Zimbábue. Os achados da tomografia computadorizada de alta resolução mostraram predominantemente doença das pequenas vias aéreas consistente com bronquiolite obliterante constritiva (BO). . A azitromicina tem atividade antiinflamatória e o tratamento da DPC com esse agente pode levar à supressão da ativação imune generalizada.
Os objetivos específicos deste projeto são:
- Objetivo primário: Investigar se o tratamento adjuvante com azitromicina resulta em melhora da função pulmonar em crianças infectadas pelo HIV com doença pulmonar crônica, estáveis em terapia antirretroviral.
Objetivos secundários:
- Investigar o efeito da intervenção na mortalidade, exacerbações da doença pulmonar, qualidade de vida e morbidade.
- Para investigar eventos adversos relacionados ao tratamento com azitromicina
No total, 400 crianças com idades entre 6 e 16 anos, vivendo com HIV e diagnosticadas com CLD serão matriculadas no Harare Children's Hospital em Harare (Zimbabwe) e no Queen Elizabeth Central Hospital em Blantyre (Malawi). Estes receberão tratamento semanal com azitromicina ou placebo durante 12 meses. Outras 100 crianças (50 por local) vivendo com HIV, mas sem CLD, serão inscritas como um grupo de comparação para subestudos laboratoriais.
A função pulmonar será avaliada por espirometria e o volume expiratório forçado no primeiro minuto (VEF1) será o desfecho primário. A mudança média nos níveis de escore z do VEF1 será comparada entre os braços do estudo após 12 meses do início do tratamento com azitromicina.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Fase clínica: III
Desenho do estudo: Estudo multissítio, randomizado individualmente, duplo-cego, controlado por placebo de azitromicina semanal por 12 meses
Participantes do estudo: Crianças de 6 a 16 anos vivendo com HIV e com diagnóstico de doença pulmonar crônica. Outras 200 crianças vivendo com HIV, mas sem doença pulmonar crônica em um braço de comparação.
Tamanho planejado da amostra: 400 casos e 100 no braço de comparação
Duração do tratamento: 12 meses
Duração do acompanhamento: 18 meses
Período experimental planejado: junho de 2016 a setembro de 2019
Objetivos.
- Resultado primário do estudo: Investigar se o tratamento adjuvante com azitromicina resulta em melhora da função pulmonar em crianças infectadas pelo HIV com doença pulmonar crônica, estáveis com terapia antirretroviral.
- Resultados do ensaio secundário:
.Investigar o efeito da intervenção na mortalidade, exacerbações da doença pulmonar, qualidade de vida e morbidade.
.Investigar eventos adversos relacionados ao tratamento com azitromicina. .-Laboratório sub-estudos. Determinar o efeito da terapia com azitromicina na resistência antimicrobiana em bactérias que colonizam o trato respiratório.
.Investigar a diversidade e composição do microbioma respiratório em crianças infectadas pelo HIV com CLD.
.Investigar a diversidade e composição do microbioma intestinal em crianças infectadas pelo HIV com CLD.
.Investigar o efeito da azitromicina em biomarcadores de inflamação sistêmica em crianças infectadas pelo HIV com CLD.
.-Subestudo cardíaco: .Descrever os sintomas cardíacos e achados ecocardiográficos de crianças infectadas pelo HIV com doença pulmonar crônica.
.Investigar se o tratamento adjuvante com azitromicina resulta em melhora da função cardíaca direita e/ou hipertensão pulmonar em crianças infectadas pelo HIV com doença pulmonar crônica.
Medicamento em Investigação: Azitromicina e placebo.
Formulação: Comprimidos 250 mg
Dose: De acordo com faixas de peso (30 mg/kg/semana):
- 10-20 kg: 250 mg
- 20-29 kg: 500 mg
- 30-39 kg: 750 mg
- 40-49 kg: 1250 mg
Via de Administração: Oral
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de doença pulmonar crônica (definida como VEF1 e/ou CVF <80% do previsto)
- Idade 6-19 anos
- Infecção por HIV adquirida no período perinatal é a fonte mais provável de transmissão
- Em TAR de primeira ou segunda linha por pelo menos um ano
- Carga viral do HIV-1 indetectável (conforme definido por cada centro de teste)
- Um endereço residencial firme acessível para visitas e com intenção de permanecer lá por 24 meses
- Disposto a concordar em participar do estudo e fornecer amostras de sangue e escarro
- Situação de HIV revelada à criança para maiores de 12 anos
Critério de exclusão:
- Qualquer condição (exceto HIV) que possa ser fatal durante o período do estudo (por exemplo, malignidade, doença de HIV em estágio terminal ou outras condições consideradas provavelmente fatais pelo médico do estudo)
- Diagnóstico de tuberculose pulmonar ativa
- Infecção por micobactérias não tuberculosas (NTM)
- Grávida ou amamentando
- Condição que provavelmente levará à falta de compreensão dos procedimentos do estudo ou a um comportamento não cooperativo, por ex. doença neurocognitiva, atraso no desenvolvimento ou doença psiquiátrica
- História de síndrome QTc prolongada ou terapia atual ou planejada com medicamentos que podem causar disritmias cardíacas
- Achados anormais de ECG
- Infecção aguda do trato respiratório durante a inscrição (os pacientes serão elegíveis assim que a infecção aguda for tratada)
- Depuração de creatinina de <30mls/minuto
- ALT mais de 2 vezes o limite superior do normal
- Sem tutor definido/cuidador estável
- Sem consentimento/consentimento do tutor/criança
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Comparador Ativo: Azitomicina
Azitromicina comprimidos 250 mg, 30 mg/kg/semana por via oral, uma vez por semana durante 12 meses.
|
|
|
Comparador de Placebo: Placebo
Placebo comprimidos 250 mg, 30 mg/kg/semana por via oral, uma vez por semana durante 12 meses.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Volume Expiratório Forçado em um segundo escore z (FEV1)
Prazo: 12 meses
|
Alteração do VEF1 após 12 meses do início da terapia com azitromicina
|
12 meses
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Volume Expiratório Forçado em um segundo escore z (FEV1)
Prazo: 24 meses
|
Mudança média no VEF1 24 meses após o início do tratamento com azitromicina
|
24 meses
|
|
Hora da morte
Prazo: 12 meses
|
Tempo até a morte 12 meses após o início do tratamento com azitromicina
|
12 meses
|
|
Tempo até a primeira exacerbação aguda
Prazo: 12 meses
|
12 meses
|
|
|
Número de internações
Prazo: 12 e 24 meses
|
12 e 24 meses
|
|
|
Número de exacerbações
Prazo: 12 e 24 meses
|
12 e 24 meses
|
|
|
Índices de qualidade de vida
Prazo: 12 e 24 meses
|
12 e 24 meses
|
|
|
Mudança média no escore z de peso para idade
Prazo: 12 e 24 meses
|
12 e 24 meses
|
|
|
Número de eventos adversos leves, moderados e graves
Prazo: 12 meses
|
12 meses
|
|
|
Número de episódios de malária (somente Malawi)
Prazo: 12 meses
|
12 meses
|
|
|
Número de infecções da corrente sanguínea devido a Salmonella typhi e não-typhi
Prazo: 12 meses
|
12 meses
|
|
|
Número de episódios de gastroenterite
Prazo: 12 meses
|
12 meses
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Resistência a macrólidos
Prazo: 12 meses
|
Prevalência de colonização por Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae macrólidos (e multirresistentes) nos dois braços do ensaio aos 12 meses do início do tratamento com azitromicina
|
12 meses
|
|
Microbioma pulmonar
Prazo: linha de base, 12 e 14 meses
|
Composição e diversidade do microbioma bacteriano respiratório (determinado pela cultura de organismos clinicamente relevantes e sequenciamento de amplicons do gene 16s rRNA)
|
linha de base, 12 e 14 meses
|
|
Microbioma intestinal
Prazo: linha de base, 12 e 24 meses
|
Composição e diversidade do microbioma bacteriano intestinal (determinado pela cultura de organismos clinicamente relevantes e sequenciamento de amplicons do gene 16s rRNA
|
linha de base, 12 e 24 meses
|
|
Biomarcadores de inflamação
Prazo: linha de base, 12 e 24 meses
|
Associação entre níveis de biomarcadores de inflamação e VEF1
|
linha de base, 12 e 24 meses
|
|
Disfunção cardíaca
Prazo: Linha de base
|
Prevalência de dilatação e disfunção cardíaca direita
|
Linha de base
|
|
Disfunção cardíaca após o tratamento
Prazo: 12 e 24 meses
|
Prevalência de dilatação e disfunção cardíaca direita aos 12 e 24 meses após o início da terapia com azitromicina por braço de intervenção
|
12 e 24 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Rashida Ferrand, London School of Hygiene and Tropical Medicine
- Investigador principal: Jon O Odland, University of Tromso
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Rehman AM, Simms V, McHugh G, Mujuru H, Ngwira LG, Semphere R, Moyo B, Bandason T, Odland JO, Ferrand RA. Adherence to additional medication for management of HIV-associated comorbidities among older children and adolescents taking antiretroviral therapy. PLoS One. 2022 Jun 15;17(6):e0269229. doi: 10.1371/journal.pone.0269229. eCollection 2022.
- Jackson C, Rehman AM, McHugh G, Gonzalez-Martinez C, Ngwira LG, Bandason T, Mujuru H, Odland JO, Corbett EL, Ferrand RA, Simms V. Risk factors for sustained virological non-suppression among children and adolescents living with HIV in Zimbabwe and Malawi: a secondary data analysis. BMC Pediatr. 2022 Jun 11;22(1):340. doi: 10.1186/s12887-022-03400-4.
- Ferrand RA, McHugh G, Rehman AM, Mujuru H, Simms V, Majonga ED, Nicol MP, Flaegstad T, Gutteberg TJ, Gonzalez-Martinez C, Corbett EL, Rowland-Jones SL, Kranzer K, Weiss HA, Odland JO; BREATHE Trial Group. Effect of Once-Weekly Azithromycin vs Placebo in Children With HIV-Associated Chronic Lung Disease: The BREATHE Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020 Dec 1;3(12):e2028484. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.28484.
- Rehman AM, Ferrand R, Allen E, Simms V, McHugh G, Weiss HA. Exclusion of enrolled participants in randomised controlled trials: what to do with ineligible participants? BMJ Open. 2020 Dec 2;10(12):e039546. doi: 10.1136/bmjopen-2020-039546.
- McHugh G, Rehman AM, Simms V, Gonzalez-Martinez C, Bandason T, Dauya E, Moyo B, Mujuru H, Rylance J, Sovershaeva E, Weiss HA, Kranzer K, Odland J, Ferrand RA; BREATHE Clinical Trial Team. Chronic lung disease in children and adolescents with HIV: a case-control study. Trop Med Int Health. 2020 May;25(5):590-599. doi: 10.1111/tmi.13375. Epub 2020 Feb 10.
- Gonzalez-Martinez C, Kranzer K, McHugh G, Corbett EL, Mujuru H, Nicol MP, Rowland-Jones S, Rehman AM, Gutteberg TJ, Flaegstad T, Odland JO, Ferrand RA; BREATHE study team. Azithromycin versus placebo for the treatment of HIV-associated chronic lung disease in children and adolescents (BREATHE trial): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2017 Dec 28;18(1):622. doi: 10.1186/s13063-017-2344-2.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- QA698
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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