BATS en combinación con dosis bajas de IL-1 y GM-CSF para el cáncer de páncreas avanzado
Tratamiento de fase Ib/II del cáncer de páncreas avanzado con células T activadas armadas con anticuerpos anti-CD3 x anti-EGFR biespecíficos (BAT) en combinación con dosis bajas de IL-2 y GM-CSF
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
- Otro: Análisis de biomarcadores de laboratorio
- Biológico: Sargramostim
- Droga: Clorhidrato de gemcitabina
- Droga: Fluorouracilo
- Droga: Oxaliplatino
- Biológico: Aldesleukin
- Droga: Calcio de leucovorina
- Droga: Clorhidrato de irinotecán
- Biológico: Terapia de anticuerpos
- Droga: Formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de paclitaxel
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Confirmar en una fase I de dosis única (3 a 6 pacientes [pts]) que 8 infusiones de 10^10 linfocitos T activados (BAT) biespecíficos del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) administrados dos veces por semana en combinación con interleucina ( IL-2 (aldesleucina) (300 000 UI/m^2/día) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) (sargramostim) (250 ug/m^2/dos veces por semana) comenzando 3 días antes de la primera infusión y terminar el día de la última infusión es seguro.
II. Realice un ensayo clínico de fase II para estimar la eficacia clínica de 8 infusiones de 10^10 EGFR BAT en combinación con IL-2 y GM-CSF en 39 pts evaluables (incluidos los 3-6 pts en la fase I de dosis única).
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Determinar si las infusiones de EGFR BAT aumentan significativamente las respuestas celulares o humorales contra el cáncer de páncreas (PC) de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en diferentes momentos después de la última infusión de EGFR BAT y si esas respuestas persisten más de 2 meses (mes).
II. Obtenga bloques de parafina del tumor original antes del tratamiento y evalúe los bloques para el grupo de diferenciación (CD)3, CD4, CD8, muerte celular programada (PD)1/ligando de muerte celular programada (PDL)1, subpoblaciones de monocitos, células supresoras derivadas de mieloides ( MDSC) e interferón citoplasmático (IFN)-gamma e IL-10 mediante tinción inmunohistoquímica para cuantificar el tipo y la cantidad de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) en el microambiente tumoral para estimar si el tipo y la cantidad se correlacionan con las respuestas clínicas.
tercero Para determinar el tiempo de progresión (TTP).
ESQUEMA: Este es un estudio de fase Ib de escalada de dosis de células T activadas armadas con anticuerpos biespecíficos anti-CD3 x anti-EGFR seguido de un estudio de fase II.
Los pacientes reciben uno de los siguientes regímenes de quimioterapia estándar a discreción del médico tratante: clorhidrato de gemcitabina por vía intravenosa (IV) durante 30 minutos; clorhidrato de gemcitabina IV durante 30 minutos y formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de paclitaxel IV durante 30-40 minutos; oxaliplatino IV durante 2 horas, fluorouracilo IV durante 46 horas y leucovorina cálcica IV durante 2 horas; o fluorouracilo IV durante 46 horas, leucovorina cálcica IV durante 2 horas, clorhidrato de irinotecán IV y oxaliplatino IV durante 2 horas. Aproximadamente 2 semanas después de completar la quimioterapia estándar, los pacientes reciben células T activadas armadas con anticuerpos biespecíficos anti-CD3 x anti-EGFR IV durante 5-30 minutos dos veces por semana durante 4 semanas. Los pacientes también reciben aldesleucina por vía subcutánea (SC) y sargramostim SC el día -3 antes de la primera infusión de células T activadas armadas con anticuerpos biespecíficos anti-CD3 x anti-EGFR y continuando dos veces por semana hasta la infusión final.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes durante 18 meses.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201
- Wayne State University/Karmanos Cancer Institute
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Prueba histológica o citológica de adenocarcinoma pancreático; debe tener cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico que haya recibido al menos quimioterapia de primera línea y puede tener una enfermedad que responde, estable o progresiva
- Supervivencia esperada >= 3 meses
- Escala de desempeño de Karnofsky (KPS) >= 70 % o estado de desempeño de Southwestern Oncology Group (SWOG) 0 o 1
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3
- Recuento de linfocitos >= 400/mm^3
- Recuento de plaquetas >= 75.000/mm^3
- Hemoglobina >= 8 g/dL
- Creatinina sérica < 2,0 mg/dl, aclaramiento de creatinina >= 50 ml/mm (se puede calcular o medir)
- Bilirrubina total =< 2 mg/dl (se permite stent biliar)
- Transaminasa glutamato piruvato sérica (SGPT) y transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) < 5,0 veces lo normal
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 45 % en reposo (escaneo de adquisición multigated [MUGA] o ecocardiograma [Echo])
- Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz.
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al registro para la terapia de protocolo.
Criterio de exclusión:
- Cualquier toxicidad relacionada con la quimioterapia del tratamiento previo (> grado 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] versión [v] 4.0)
- Hipersensibilidad conocida a cetuximab u otro anticuerpo EGFR
- Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de los 14 días anteriores a la inscripción para la terapia de protocolo
- Metástasis cerebral sintomática
- Tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor
- Herida grave que no cicatriza, úlcera, fractura ósea, procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción para la terapia del protocolo
- Enfermedad hepática activa como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente
- Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
- Sangrado activo o una condición patológica que se asocia con un alto riesgo de sangrado (se permite la anticoagulación terapéutica)
- Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
- Un trastorno médico grave no controlado que, en opinión del investigador, puede verse comprometido por el tratamiento con terapia de protocolo.
- Las hembras no deben estar amamantando.
- El paciente (Pt) puede ser excluido si, en opinión del investigador principal (PI) y el equipo de investigadores, el pt no es capaz de cumplir
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento (anti-CD3 x anti-EGFR BAT)
Los pacientes reciben uno de los siguientes regímenes de quimioterapia estándar a discreción del médico tratante: clorhidrato de gemcitabina IV durante 30 minutos; clorhidrato de gemcitabina IV durante 30 minutos y formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de paclitaxel IV durante 30-40 minutos; oxaliplatino IV durante 2 horas, fluorouracilo IV durante 46 horas y leucovorina cálcica IV durante 2 horas; o fluorouracilo IV durante 46 horas, leucovorina cálcica IV durante 2 horas, clorhidrato de irinotecán IV y oxaliplatino IV durante 2 horas.
Aproximadamente 2 semanas después de completar la quimioterapia estándar, los pacientes reciben células T activadas armadas con anticuerpos biespecíficos anti-CD3 x anti-EGFR IV durante 5-30 minutos dos veces por semana durante 4 semanas.
Los pacientes también reciben aldesleukina SC y sargramostim SC el día -3 antes de la primera infusión de células T activadas armadas con anticuerpos biespecíficos anti-CD3 x anti-EGFR y continúan dos veces por semana hasta la infusión final.
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Se administraron células T activadas armadas con anticuerpos biespecíficos anti-CD3 x anti-EGFR IV
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Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Mediana de supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: Hasta 18 meses
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Se generarán estadísticas descriptivas (punto y estimaciones exactas del intervalo de confianza del 90 % de la curva de Kaplan-Meier resultante) para OS.
La mediana de la SG se calculará según la intención de tratar (usando todos los pacientes registrados) y según la respuesta evaluable (usando todos los pacientes que completaron todas las infusiones de BAT) usando el método de Kaplan-Meier.
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Hasta 18 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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TTP
Periodo de tiempo: Hasta 18 meses
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Para explorar si las respuestas inmunitarias se asocian con las respuestas clínicas, la asociación entre el valor inicial de cada biomarcador y los criterios de valoración clínicos (como la respuesta o la SG) se analizará mediante una regresión logística para los criterios de valoración binarios y la regresión de Cox para los criterios de valoración del tiempo transcurrido hasta el evento.
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Hasta 18 meses
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Análisis de biomarcadores (incluidos CD3, CD4, CD8, PD1, PDL1, monocitos, MDSC, IFN-gamma, IL-10 y TIL) evaluados mediante inmunohistoquímica
Periodo de tiempo: Hasta 18 meses
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Se evaluará la normalidad de cada biomarcador y biomarcador computarizado y se transformará (incluidos los no paramétricos) si es necesario para lograr la normalidad. Se generarán estadísticas resumidas (que incluyen medias, medianas y desviaciones estándar) para cada variable y, posteriormente, se asociará cada variable con el sistema operativo mediante la regresión de Cox. Además, se definirá un umbral para cada variable asociada con OS mediante árboles de clasificación y regresión. El tumor será teñido para biomarcadores inflamatorios. Específicamente, las células T se someten a tinción citoplasmática para IFN e IL-10 y se evaluará el nivel y la proporción de estos marcadores. |
Hasta 18 meses
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Incidencia de Toxicidad (CTCAE Versión 4.0)
Periodo de tiempo: Hasta 18 meses
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Las tasas de toxicidad se estimarán utilizando todos los pacientes tratados.
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Hasta 18 meses
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Hasta 18 meses
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Se generarán estadísticas descriptivas (punto y estimaciones exactas del intervalo de confianza del 90 % de la curva de Kaplan-Meier resultante) para PFS.
La mediana de la SLP se calculará según la intención de tratar (usando todos los pacientes registrados) y según la respuesta evaluable (usando todos los pacientes que completaron todas las infusiones de BAT) usando el método de Kaplan-Meier.
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Hasta 18 meses
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Respuesta Inmune Cuantitativa
Periodo de tiempo: Hasta 18 meses
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Para las variables cuantitativas de respuesta inmunitaria, se producirán estadísticas de resumen (que incluyen medias, medianas y desviaciones estándar) antes y después del tratamiento con BAT.
Los análisis posteriores compararán las variables de respuesta inmunitaria (después de una transformación adecuada, si es necesario) antes y después del tratamiento mediante una prueba t pareada (o prueba de clasificación por signos de Wilcoxon si los datos no tienen una distribución aproximadamente normal).
Para explorar si las respuestas inmunitarias se asocian con las respuestas clínicas, se analizará la asociación entre el valor inicial de cada biomarcador y los criterios de valoración clínicos (como la respuesta o la SG).
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Hasta 18 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Anthony Shields, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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- Aldesleukin
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- Fluorouracilo
- Oxaliplatino
- Inmunoglobulinas
- Leucovorina
- Irinotecán
- Calcio
- Levoleucovorina
- Paclitaxel unido a albúmina
- Ácido fólico
- Calcio, Dietético
- Sargramostim
- Interleucina-2
- Camptotecina
Otros números de identificación del estudio
- 2015-100 (Otro identificador: Wayne State University/Karmanos Cancer Institute)
- P30CA022453 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- NCI-2015-01942 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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