Atovacuona como modificador de la hipoxia tumoral (ATOM)
Estudio preoperatorio de la ventana de oportunidad de los efectos de la atovacuona sobre la hipoxia en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas
Los tumores sólidos a menudo tienen una vasculatura muy desorganizada que da como resultado una baja oxigenación. Esto, combinado con altas tasas metabólicas, conduce a que la demanda de oxígeno supere el suministro y cause hipoxia tumoral. La hipoxia impulsa múltiples procesos celulares involucrados en las características del cáncer. La hipoxia tumoral también disminuye la eficacia de los tratamientos contra el cáncer. Esto es especialmente cierto para los pacientes tratados con radioterapia, ya que se ha reconocido durante mucho tiempo que las células tumorales hipóxicas requieren 3 veces la dosis de radiación para causar la misma cantidad de muerte celular que las células irradiadas en condiciones normales de oxígeno.
Hasta la fecha, la mayoría de los intentos de superar la hipoxia tumoral se han centrado en aumentar el suministro de oxígeno. Sin embargo, tales técnicas han producido beneficios modestos en el mejor de los casos y, posteriormente, no se han adoptado en la práctica clínica actual.
Un enfoque alternativo interesante para abordar la hipoxia tumoral es disminuir la "demanda" de oxígeno mediante la reducción del consumo de oxígeno del tumor. Se ha sugerido que esta estrategia es más eficaz para reducir la hipoxia que los métodos anteriores destinados a aumentar el suministro de oxígeno.
Los datos preclínicos demuestran que el fármaco antiprotozoario comúnmente prescrito atovacuona reduce significativamente el consumo de oxígeno en una variedad de líneas de células tumorales in vitro. Esta reducción en el consumo de oxígeno conduce a una profunda reducción de la hipoxia tumoral en modelos animales. Se anticipa que si estos efectos sobre la hipoxia tumoral pudieran reproducirse en humanos, sus tumores podrían volverse notablemente más sensibles a la radioterapia.
Este ensayo de ventana de oportunidad evaluará si la atovacuona reduce significativamente la hipoxia tumoral en pacientes adultos remitidos para cirugía con sospecha de cáncer de pulmón de células no pequeñas. Esto se evaluará mediante una combinación de imágenes funcionales y marcadores circulantes de hipoxia. Si se demuestra que la atovacuona da como resultado una reducción de la hipoxia tumoral, se realizarán ensayos clínicos más amplios para determinar si este agente económico y bien tolerado mejora la eficacia de la radioterapia y los resultados clínicos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase temprana 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Oxfordshire
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Oxford, Oxfordshire, Reino Unido, OX3 7LE
- Churchill Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Sospecha de NSCLC considerada adecuada para resección quirúrgica por la reunión del equipo multidisciplinario (MDT) de pulmón.
- Al menos una lesión medible (más de 2,5 cm de longitud máxima en cualquier dirección) que los investigadores consideren en las imágenes de rutina (TC o TEP-TC realizadas en los 60 días anteriores al consentimiento (se pueden aceptar exploraciones más antiguas a discreción del Jefe El investigador que proporciona los resultados sigue siendo clínicamente significativo)) es probable que contenga regiones de hipoxia.
- Hombre o mujer, Edad ≥ 18 años.
- Puntaje de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-2
- El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo, las visitas de seguimiento programadas y los exámenes durante la duración del estudio.
- Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado).
- Índices hematológicos y bioquímicos dentro de rangos dados
Criterio de exclusión:
- Quimioterapia sistémica previa o terapia biológica dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento con atovacuona.
- Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico intervencionista dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
- Reacción adversa previa conocida a la atovacuona o a sus excipientes.
- Hepatitis activa, enfermedad de la vesícula biliar o pancreatitis
- Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de atovacuona.
- Administración concomitante de agentes contraindicados en los 14 días previos al inicio de atovacuona como se describe en la sección 9.4 y el Resumen de las Características del Producto (SmPC) actual de atovacuona.
- Administración concomitante de warfarina en los 14 días previos al inicio de atovacuona.
- Pacientes que toman inhibidores conocidos de la cadena de transporte de electrones como metformina.
- Otra afección psicológica, social o médica, hallazgo de examen físico o anormalidad de laboratorio que el investigador considere que haría que el paciente no sea un buen candidato para el ensayo o podría interferir con el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados del ensayo.
- Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para la hepatitis B, la hepatitis C o el VIH (no se requieren pruebas específicas de hepatitis y VIH para confirmar la elegibilidad para este ensayo).
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia o mujeres en edad fértil a menos que se utilicen métodos anticonceptivos altamente efectivos.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Cohorte 1
Suspensión de atovacuona, 750 mg/5 ml dos veces al día y 1000 mg (6,25 ml) dos veces al día durante 7-17 días.
Dispositivo: PET-CT, Dispositivo: DWI-MRI
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La atovacuona tiene una autorización de comercialización en la UE (en poder de Glaxo Wellcome UK Ltd) y está indicada para el tratamiento agudo de la neumonía por Pneumocystis (PCP) de leve a moderada.
También se usa en combinación con proguanil para la profilaxis de la malaria.
Otros nombres:
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SIN INTERVENCIÓN: Cohorte 2
Dispositivo: PET-CT, Dispositivo: DWI-MRI
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio porcentual en la reducción de la hipoxia por atovacuona
Periodo de tiempo: Día 0 v Día 7-17 y Día 0 después de la cirugía (muestra de tumor)
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Reducción promedio del volumen hipóxico (%) en la captación de 18F-fluoromisonidazol (18F-MISO)/18F-fluoroazomicina arabinósido (18F-FAZA) detectada por hipoxia-PET (tomografía por emisión de positrones)-TC.
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Día 0 v Día 7-17 y Día 0 después de la cirugía (muestra de tumor)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Reducción de la perfusión por atovacuona
Periodo de tiempo: Día 0 v Día 7-17
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Cambios en el flujo sanguíneo tumoral medidos por perfusión CT, DWI-MRI, DCE-MRI y modelo cinético PET
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Día 0 v Día 7-17
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Sustitución de la imagen hip-PET-TC por marcadores serológicos de hipoxia
Periodo de tiempo: Día 0 v Día 7-17
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Cambios en los volúmenes hipóxicos derivados de la hipoxia-PET-TC en comparación con los cambios en los niveles plasmáticos de marcadores serológicos de hipoxia
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Día 0 v Día 7-17
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Reproducibilidad
Periodo de tiempo: Día 0 v Día 7-17
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Comparación de parámetros derivados de hipoxia-PET-TC, TC de perfusión, pruebas serológicas, imágenes ponderadas por difusión (DWI-MRI) y RM dinámica con contraste (DCE-MRI)
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Día 0 v Día 7-17
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Correlación de la modificación de la hipoxia con los niveles de PK (farmacocinética) de atovacuona (plasma y tumor)
Periodo de tiempo: Día 0 v Día 7-17 para nivel plasmático. Día 0 v Posterior a la resección de la muestra tumoral (cohorte 1 solamente)
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Medición basada en HPLC (cromatografía líquida de alta presión) del nivel plasmático y el nivel tumoral de atovacuona
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Día 0 v Día 7-17 para nivel plasmático. Día 0 v Posterior a la resección de la muestra tumoral (cohorte 1 solamente)
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Correlaciones entre imágenes e histología
Periodo de tiempo: Día 0 v Día 7-17
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Comparación de la hipoxia histológica y los parámetros vasculares con imágenes previas que miden la hipoxia, la perfusión y la glucólisis
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Día 0 v Día 7-17
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Correlaciones entre marcadores serológicos de hipoxia e histología
Periodo de tiempo: Día 0 v Día 7-17
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Comparación de parámetros serológicos de hipoxia con inmunohistoquímica en tinción con pimonidazol
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Día 0 v Día 7-17
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Evaluar si la atovacuona da como resultado un nivel más bajo de expresión característica del metagen de hipoxia
Periodo de tiempo: Día 0 v Día 7-17
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Expresión de firma metagénica de hipoxia y pruebas individuales para medir la expresión/mutación génica
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Día 0 v Día 7-17
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Supervivencia libre de progresión y supervivencia global
Periodo de tiempo: A los 12 y 24 meses
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Supervivencia libre de progresión y supervivencia global
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A los 12 y 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Geoff Higgins, MBChB, MRCP, FRCR, University of Oxford
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
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Palabras clave
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- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias de las vías respiratorias
- Neoplasias torácicas
- Carcinoma Broncogénico
- Neoplasias Bronquiales
- Signos y Síntomas Respiratorios
- Neoplasias Pulmonares
- Carcinoma de pulmón de células no pequeñas
- Carcinoma
- Hipoxia
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antiprotozoarios
- Agentes antiparasitarios
- Antipalúdicos
- Atovacuona
Otros números de identificación del estudio
- OCTO-073
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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