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Atovaquon als Tumorhypoxie-Modifikator (ATOM)

2. September 2019 aktualisiert von: University of Oxford

Präoperative „Window-of-Opportunity“-Studie zu den Wirkungen von Atovaquon auf Hypoxie bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Solide Tumore haben oft ein stark desorganisiertes Gefäßsystem, das zu einer geringen Sauerstoffversorgung führt. Dies führt in Kombination mit hohen Stoffwechselraten dazu, dass der Sauerstoffbedarf das Angebot übersteigt und eine Tumorhypoxie verursacht. Hypoxie treibt mehrere zelluläre Prozesse an, die an den Kennzeichen von Krebs beteiligt sind. Tumorhypoxie verringert auch die Wirksamkeit von Antikrebsbehandlungen. Dies gilt insbesondere für Patienten, die mit Strahlentherapie behandelt werden, da seit langem bekannt ist, dass hypoxische Tumorzellen die dreifache Strahlendosis benötigen, um die gleiche Menge an Zelltod zu verursachen, wie Zellen, die unter normalen Sauerstoffbedingungen bestrahlt werden.

Bisher konzentrierten sich die meisten Versuche zur Überwindung der Tumorhypoxie auf die Erhöhung der Sauerstoffzufuhr. Solche Techniken haben jedoch bestenfalls bescheidene Vorteile hervorgebracht und wurden anschließend nicht in die gegenwärtige klinische Praxis übernommen.

Ein interessanter alternativer Ansatz zur Bekämpfung von Tumorhypoxie besteht darin, den Sauerstoffbedarf durch Verringerung des Sauerstoffverbrauchs des Tumors zu verringern. Es wurde vorgeschlagen, dass diese Strategie beim Reduzieren von Hypoxie wirksamer ist als frühere Methoden, die darauf abzielen, die Sauerstoffzufuhr zu erhöhen.

Präklinische Daten zeigen, dass das häufig verschriebene Anti-Protozoen-Medikament Atovaquon den Sauerstoffverbrauch in einer Vielzahl von Tumorzelllinien in vitro signifikant reduziert. Diese Verringerung des Sauerstoffverbrauchs führt zu einer deutlichen Verringerung der Tumorhypoxie in Tiermodellen. Es wird erwartet, dass, wenn diese Wirkungen auf die Tumorhypoxie bei Menschen reproduziert werden könnten, ihre Tumore deutlich empfindlicher gegenüber einer Strahlentherapie gemacht werden könnten.

In dieser Window-of-Opportunity-Studie wird untersucht, ob Atovaquon die Tumorhypoxie bei erwachsenen Patienten, die wegen Verdacht auf nicht-kleinzelligen Lungenkrebs zu einer Operation überwiesen werden, signifikant reduziert. Dies wird anhand einer Kombination aus funktioneller Bildgebung und zirkulierenden Hypoxiemarkern beurteilt. Wenn Atovaquon nachweislich zu einer Verringerung der Tumorhypoxie führt, werden größere klinische Studien durchgeführt, um festzustellen, ob dieses gut verträgliche und kostengünstige Mittel die Wirksamkeit der Strahlentherapie und die klinischen Ergebnisse verbessert.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

46

Phase

  • Frühphase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Verdacht auf NSCLC als geeignet für eine chirurgische Resektion durch das Treffen des multidisziplinären Lungenteams (MDT) erachtet.
  2. Mindestens eine messbare Läsion (größer als 2,5 cm maximale Länge in jede Richtung), die die Ermittler bei der routinemäßigen Bildgebung berücksichtigen (CT- oder PET-CT-Scan, der in den 60 Tagen vor der Einwilligung durchgeführt wurde (ältere Scans können nach Ermessen des Chefarztes akzeptiert werden). Der Prüfarzt, der die Ergebnisse bereitstellt, bleibt klinisch signifikant)) enthält wahrscheinlich Regionen mit Hypoxie.
  3. Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre.
  4. Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
  5. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll, die geplanten Nachsorgeuntersuchungen und Untersuchungen für die Dauer der Studie einzuhalten.
  6. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung.
  7. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der angegebenen Bereiche

Ausschlusskriterien:

  1. Frühere systemische Chemotherapie oder biologische Therapie innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Atovaquon.
  2. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme.
  3. Bekannte frühere Nebenwirkung von Atovaquon oder seinen sonstigen Bestandteilen.
  4. Aktive Hepatitis, Erkrankung der Gallenblase oder Pankreatitis
  5. Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Atovaquon signifikant verändern können.
  6. Gleichzeitige Verabreichung von kontraindizierten Arzneimitteln in den 14 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Atovaquon, wie in Abschnitt 9.4 und der aktuellen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) von Atovaquon beschrieben.
  7. Gleichzeitige Gabe von Warfarin in den 14 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Atovaquon.
  8. Patienten, die bekannte Inhibitoren der Elektronentransportkette wie Metformin einnehmen.
  9. Andere psychologische, soziale oder medizinische Zustände, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder eine Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten zu einem schlechten Studienkandidaten machen oder die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.
  10. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV sind (Hepatitis- und HIV-Tests speziell zur Bestätigung der Eignung für diese Studie sind nicht erforderlich).
  11. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, es werden hochwirksame Verhütungsmethoden angewendet.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Kohorte 1
Atovaquon-Suspension, 750 mg/5 ml bd und 1000 mg (6,25 ml) bd für 7-17 Tage. Gerät: PET-CT, Gerät: DWI-MRI
Arzneimittel: Atovaquon
Atovaquon verfügt über eine EU-Zulassung für das Inverkehrbringen (im Besitz von Glaxo Wellcome UK Ltd) und ist für die akute Behandlung von leichter bis mittelschwerer Pneumocystis-Pneumonie (PCP) indiziert. Es wird auch in Kombination mit Proguanil zur Malariaprophylaxe eingesetzt.
Andere Namen:
  • Wellvone
KEIN_EINGRIFF: Kohorte 2
Gerät: PET-CT, Gerät: DWI-MRI

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentuale Veränderung der Reduktion von Hypoxie durch Atovaquon
Zeitfenster: Tag 0 v Tag 7–17 und Tag 0 nach der Operation (Tumorprobe)
Durchschnittliche hypoxische Volumenreduktion (%) bei der Aufnahme von 18F-Fluormisonidazol (18F-MISO)/18F-Fluorazomycinarabinosid (18F-FAZA), nachgewiesen durch Hypoxie-PET(Positronen-Emissions-Tomographie)-CT-Scans.
Tag 0 v Tag 7–17 und Tag 0 nach der Operation (Tumorprobe)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Minderung der Durchblutung durch Atovaquon
Zeitfenster: Tag 0 gegen Tag 7-17
Änderungen des Tumorblutflusses, gemessen durch Perfusions-CT, DWI-MRT, DCE-MRI und PET-Kinetikmodellierung
Tag 0 gegen Tag 7-17
Ersatz der Hyp-PET-CT-Bildgebung durch serologische Hypoxiemarker
Zeitfenster: Tag 0 gegen Tag 7-17
Änderungen der von Hypoxie-PET-CT abgeleiteten hypoxischen Volumina im Vergleich zu Änderungen der Plasmaspiegel von serologischen Markern für Hypoxie
Tag 0 gegen Tag 7-17
Reproduzierbarkeit
Zeitfenster: Tag 0 gegen Tag 7-17
Vergleich von Parametern aus Hypoxie-PET-CT, Perfusions-CT, serologischen Tests, diffusionsgewichteter Bildgebung (DWI-MRT) und dynamischer kontrastverstärkter MRT (DCE-MRT).
Tag 0 gegen Tag 7-17

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Korrelation der Hypoxie-Modifikation mit den PK (pharmakokinetischen) Spiegeln von Atovaquon (Plasma und Tumor)
Zeitfenster: Tag 0 v Tag 7–17 für den Plasmaspiegel. Tag 0 v Postresektion für Tumorprobe (nur Kohorte 1)
Auf HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie) basierende Messung des Plasmaspiegels und des Tumorspiegels von Atovaquon
Tag 0 v Tag 7–17 für den Plasmaspiegel. Tag 0 v Postresektion für Tumorprobe (nur Kohorte 1)
Korrelationen zwischen Bildgebung und Histologie
Zeitfenster: Tag 0 gegen Tag 7-17
Vergleich histologischer Hypoxie- und Gefäßparameter mit vorheriger bildgebender Messung von Hypoxie, Perfusion und Glykolyse
Tag 0 gegen Tag 7-17
Korrelationen zwischen serologischen Hypoxiemarkern und Histologie
Zeitfenster: Tag 0 gegen Tag 7-17
Vergleich serologischer Hypoxie-Parameter mit Immunhistochemie bei Pimonidazol-Färbung
Tag 0 gegen Tag 7-17
Um zu beurteilen, ob Atovaquon zu einer geringeren Hypoxie-Metagen-Signaturexpression führt
Zeitfenster: Tag 0 gegen Tag 7-17
Hypoxie-Metagen-Signaturexpression und Einzeltests zur Messung der Genexpression/Mutation
Tag 0 gegen Tag 7-17
Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben
Zeitfenster: Mit 12 und 24 Monaten
Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben
Mit 12 und 24 Monaten

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Oxford

Ermittler

  • Hauptermittler: Geoff Higgins, MBChB, MRCP, FRCR, University of Oxford

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

1. Mai 2016

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. Oktober 2018

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. Dezember 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. September 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

8. Dezember 2015

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

11. Dezember 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

4. September 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. September 2019

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • OCTO-073

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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