Atovaquona como modificador de hipóxia tumoral (ATOM)
Estudo pré-operatório da Janela de Oportunidade dos Efeitos da Atovaquona na Hipóxia em Carcinoma Pulmonar de Células Não Pequenas
Os tumores sólidos muitas vezes têm vasculatura altamente desorganizada que resulta em baixa oxigenação. Isso combinado com altas taxas metabólicas leva à demanda de oxigênio superando a oferta, causando hipóxia tumoral. A hipóxia impulsiona vários processos celulares envolvidos nas características do câncer. A hipóxia tumoral também diminui a eficácia dos tratamentos anticancerígenos. Isso é especialmente verdadeiro para pacientes tratados com radioterapia, pois há muito se reconhece que as células tumorais hipóxicas requerem 3 vezes a dose de radiação para causar a mesma quantidade de morte celular que as células irradiadas em condições normais de oxigênio.
Até o momento, a maioria das tentativas de superar a hipóxia tumoral concentrou-se no aumento do suprimento de oxigênio. No entanto, tais técnicas produziram benefícios modestos na melhor das hipóteses e, posteriormente, não foram adotadas na prática clínica atual.
Uma abordagem alternativa interessante para lidar com a hipóxia do tumor é diminuir a "demanda" de oxigênio, reduzindo o consumo de oxigênio do tumor. Essa estratégia foi sugerida como mais eficaz na redução da hipóxia do que os métodos anteriores destinados a aumentar a oferta de oxigênio.
Dados pré-clínicos demonstram que o medicamento antiprotozoário comumente prescrito atovaquone reduz significativamente o consumo de oxigênio em uma variedade de linhagens de células tumorais in vitro. Esta redução no consumo de oxigênio leva a uma redução profunda na hipóxia tumoral em modelos animais. Prevê-se que, se esses efeitos na hipóxia tumoral pudessem ser reproduzidos em humanos, seus tumores poderiam se tornar marcadamente mais sensíveis à radioterapia.
Este estudo de janela de oportunidade avaliará se a atovaquona reduz significativamente a hipóxia tumoral em pacientes adultos encaminhados para cirurgia com suspeita de câncer de pulmão de células não pequenas. Isso será avaliado usando uma combinação de imagem funcional e marcadores circulantes de hipóxia. Se for demonstrado que a atovaquona resulta em redução da hipóxia tumoral, serão realizados ensaios clínicos maiores para determinar se esse agente bem tolerado e barato melhora a eficácia da radioterapia e os resultados clínicos.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase inicial 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Oxfordshire
-
Oxford, Oxfordshire, Reino Unido, OX3 7LE
- Churchill Hospital
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Suspeita de CPCNP considerada adequada para ressecção cirúrgica pela reunião da equipe multidisciplinar de pulmão (MDT).
- Pelo menos uma lesão mensurável (maior que 2,5 cm de comprimento máximo em qualquer direção) que os investigadores consideram na imagem de rotina (TC ou PET-CT realizada nos 60 dias anteriores ao consentimento (as varreduras mais antigas podem ser aceitas a critério do Chefe O investigador que fornece os resultados permanece clinicamente significativo)) provavelmente contém regiões de hipóxia.
- Masculino ou feminino, Idade ≥ 18 anos.
- Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
- O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo, consultas de acompanhamento agendadas e exames durante o estudo.
- Consentimento informado por escrito (assinado e datado).
- Índices hematológicos e bioquímicos dentro de determinados intervalos
Critério de exclusão:
- Quimioterapia sistêmica prévia ou terapia biológica até 21 dias após o início do tratamento com atovaquona.
- Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico intervencionista dentro de 28 dias antes da inscrição.
- Reação adversa prévia conhecida à atovaquona ou seus excipientes.
- Hepatite ativa, doença da vesícula biliar ou pancreatite
- Pacientes com função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de atovaquona.
- Administração concomitante de agentes contraindicados nos 14 dias anteriores ao início da atovaquona, conforme descrito na secção 9.4 e no atual Resumo das Características do Medicamento (SmPC) da atovaquona.
- Administração concomitante de varfarina nos 14 dias anteriores ao início da atovaquona.
- Pacientes que tomam inibidores conhecidos da cadeia de transporte de elétrons, como a metformina.
- Outra condição psicológica, social ou médica, achado do exame físico ou uma anormalidade laboratorial que o investigador considere que tornaria o paciente um candidato ruim ao estudo ou poderia interferir no cumprimento do protocolo ou na interpretação dos resultados do estudo.
- Pacientes que sabidamente são sorologicamente positivos para Hepatite B, Hepatite C ou HIV (testes de hepatite e HIV especificamente para confirmar a elegibilidade para este estudo não são necessários).
- Mulheres grávidas ou amamentando ou mulheres com potencial para engravidar, a menos que métodos contraceptivos altamente eficazes sejam usados.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: NON_RANDOMIZED
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
EXPERIMENTAL: Coorte 1
Suspensão de atovaquona, 750mg/5ml bd e 1000mg (6,25ml) bd por 7-17 dias.
Dispositivo: PET-CT, Dispositivo: DWI-MRI
|
A atovaquona possui uma autorização de comercialização da UE (detida pela Glaxo Wellcome UK Ltd) e é indicada para o tratamento agudo da pneumonia por Pneumocystis leve a moderada (PCP).
Também é usado em combinação com proguanil para profilaxia da malária.
Outros nomes:
|
|
SEM_INTERVENÇÃO: Coorte 2
Dispositivo: PET-CT, Dispositivo: DWI-MRI
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Alteração percentual na redução da hipóxia por atovaquona
Prazo: Dia 0 v Dia 7-17 e Dia 0 após a cirurgia (amostra do tumor)
|
Redução média do volume hipóxico (%) na captação de 18F-fluoromisonidazol (18F-MISO)/18F-fluoroazomicina arabinosídeo (18F-FAZA) conforme detectado por hipóxia-PET (tomografia por emissão de pósitrons)-TC.
|
Dia 0 v Dia 7-17 e Dia 0 após a cirurgia (amostra do tumor)
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Redução da perfusão por atovaquona
Prazo: Dia 0 v Dia 7-17
|
Alterações no fluxo sanguíneo tumoral medido por tomografia computadorizada de perfusão, DWI-MRI, DCE-MRI e modelagem cinética de PET
|
Dia 0 v Dia 7-17
|
|
Substituição da imagem hip-PET-CT por marcadores sorológicos de hipóxia
Prazo: Dia 0 v Dia 7-17
|
Alterações nos volumes hipóxicos derivados de hipóxia-PET-CT em comparação com alterações nos níveis plasmáticos de marcadores sorológicos de hipóxia
|
Dia 0 v Dia 7-17
|
|
Reprodutibilidade
Prazo: Dia 0 v Dia 7-17
|
Comparação de hipóxia-PET-CT, TC de perfusão, testes sorológicos, imagem ponderada por difusão (DWI-MRI) e parâmetros derivados de ressonância magnética dinâmica com contraste (DCE-MRI)
|
Dia 0 v Dia 7-17
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Correlação da modificação da hipóxia com os níveis PK (farmacocinéticos) de atovaquona (plasma e tumor)
Prazo: Dia 0 v Dia 7-17 para nível plasmático. Dia 0 v Pós-ressecção para amostra de tumor (somente coorte 1)
|
Medição baseada em HPLC (cromatografia líquida de alta pressão) do nível plasmático e do nível tumoral de atovaquona
|
Dia 0 v Dia 7-17 para nível plasmático. Dia 0 v Pós-ressecção para amostra de tumor (somente coorte 1)
|
|
Correlações entre imagem e histologia
Prazo: Dia 0 v Dia 7-17
|
Comparação de hipóxia histológica e parâmetros vasculares com imagem anterior medindo hipóxia, perfusão e glicólise
|
Dia 0 v Dia 7-17
|
|
Correlações entre marcadores sorológicos de hipóxia e histologia
Prazo: Dia 0 v Dia 7-17
|
Comparação dos parâmetros sorológicos de hipóxia com imuno-histoquímica na coloração com pimonidazol
|
Dia 0 v Dia 7-17
|
|
Avaliar se a atovaquona resulta em um nível mais baixo de expressão de assinatura metagênica de hipóxia
Prazo: Dia 0 v Dia 7-17
|
Expressão da assinatura metagênica da hipóxia e testes individuais para medir a expressão/mutação do gene
|
Dia 0 v Dia 7-17
|
|
Sobrevida livre de progressão e sobrevida global
Prazo: Aos 12 e 24 meses
|
Sobrevida livre de progressão e sobrevida global
|
Aos 12 e 24 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Geoff Higgins, MBChB, MRCP, FRCR, University of Oxford
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Respiratórias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Doenças pulmonares
- Neoplasias por local
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias do Trato Respiratório
- Neoplasias Torácicas
- Carcinoma Broncogênico
- Neoplasias Brônquicas
- Sinais e Sintomas Respiratórios
- Neoplasias Pulmonares
- Carcinoma pulmonar de células não pequenas
- Carcinoma
- Hipóxia
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antiprotozoários
- Antiparasitários
- Antimaláricos
- Atovaquona
Outros números de identificação do estudo
- OCTO-073
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
Ensaios clínicos em Carcinoma pulmonar de células não pequenas
-
Taichung Veterans General HospitalConcluídoCardiotoxicidade | Carcinoma de Pulmão de Células não Pequenas (Termo MeSH: Carcinoma, Non-Small-Cell Lung) | Efeitos Secundários e Reações Adversas Relacionadas com Medicamentos (Termo MeSH) | Inibidor da Tirosina Quinase do EgfrTaiwan
-
Fondazione del Piemonte per l'OncologiaRecrutamentoCâncer de mama | Cancro do ovário | Câncer colorretal | Melanoma (câncer de pele) | Carcinoma de Pulmão de Células não Pequenas (Termo MeSH: Carcinoma, Non-Small-Cell Lung)Itália
-
Novartis PharmaceuticalsRescindidoMelanoma | Avançado EGFR mutante non Small Cell LungCancer (NSCLC) | KRAS G12-MUTANT NSCLC | Câncer de células escamosas esofágicas (SCC) | Cabeça/pescoço SCC | Tumores estromais gastrointestinais avançados (GIST) | NRAS/Braft WT avançado melanoma cutâneoEstados Unidos, Taiwan, Holanda, Canadá, Espanha, Cingapura, Itália, Japão, Coréia do Sul