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Atovaquone come modificatore di ipoossia tumorale (ATOM)

2 settembre 2019 aggiornato da: University of Oxford

Finestra di opportunità preoperatoria Studio degli effetti dell'atovaquone sull'ipossia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule

I tumori solidi hanno spesso una vascolarizzazione altamente disorganizzata che si traduce in una bassa ossigenazione. Questo combinato con alti tassi metabolici porta a una domanda di ossigeno che supera l'offerta causando ipossia tumorale. L'ipossia guida molteplici processi cellulari coinvolti nelle caratteristiche del cancro. L'ipossia tumorale riduce anche l'efficacia dei trattamenti antitumorali. Ciò è particolarmente vero per i pazienti trattati con radioterapia poiché è stato a lungo riconosciuto che le cellule tumorali ipossiche richiedono una dose di radiazioni 3 volte superiore per causare la stessa quantità di morte cellulare delle cellule irradiate in condizioni normali di ossigeno.

Ad oggi, la maggior parte dei tentativi di superare l'ipossia tumorale si è concentrata sull'aumento dell'apporto di ossigeno. Tuttavia, tali tecniche hanno prodotto nella migliore delle ipotesi benefici modesti e successivamente non sono state adottate nella pratica clinica corrente.

Un interessante approccio alternativo per affrontare l'ipossia tumorale consiste nel diminuire la "domanda" di ossigeno riducendo il consumo di ossigeno del tumore. Questa strategia è stata suggerita per essere più efficace nel ridurre l'ipossia rispetto ai metodi precedenti volti ad aumentare l'apporto di ossigeno.

I dati preclinici dimostrano che il farmaco antiprotozoico comunemente prescritto atovaquone riduce significativamente il consumo di ossigeno in una varietà di linee cellulari tumorali in vitro. Questa riduzione del consumo di ossigeno porta a una profonda riduzione dell'ipossia tumorale nei modelli animali. Si prevede che se questi effetti sull'ipossia tumorale potessero essere riprodotti negli esseri umani, i loro tumori potrebbero essere resi notevolmente più sensibili alla radioterapia.

Questa finestra di opportunità di studio valuterà se l'atovaquone riduce significativamente l'ipossia tumorale nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico con sospetto carcinoma polmonare non a piccole cellule. Questo sarà valutato utilizzando una combinazione di imaging funzionale e marcatori circolanti di ipossia. Se si dimostrerà che l'atovaquone determina una riduzione dell'ipossia tumorale, saranno condotti studi clinici più ampi per determinare se questo agente ben tollerato e poco costoso migliora l'efficacia della radioterapia e gli esiti clinici.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

46

Fase

  • Prima fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Regno Unito
    • Oxfordshire
      • Oxford, Oxfordshire, Regno Unito, OX3 7LE
        • Churchill Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Sospetto NSCLC ritenuto idoneo per la resezione chirurgica dal meeting del team multidisciplinare polmonare (MDT).
  2. Almeno una lesione misurabile (superiore a 2,5 cm di lunghezza massima in qualsiasi direzione) che gli investigatori considerano sull'imaging di routine (TC o PET-TC eseguita nei 60 giorni precedenti il ​​​​consenso (le scansioni più vecchie possono essere accettate a discrezione del Capo L'investigatore che fornisce i risultati rimane clinicamente significativo)) probabilmente contiene regioni di ipossia.
  3. Maschio o femmina, Età ≥ 18 anni.
  4. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
  5. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo, le visite di follow-up programmate e gli esami per la durata dello studio.
  6. Consenso informato scritto (firmato e datato).
  7. Indici ematologici e biochimici entro determinati intervalli

Criteri di esclusione:

  1. Precedente chemioterapia sistemica o terapia biologica entro 21 giorni dall'inizio del trattamento con atovaquone.
  2. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico interventistico entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
  3. Precedente reazione avversa nota all'atovaquone o ai suoi eccipienti.
  4. Epatite attiva, malattia della cistifellea o pancreatite
  5. Pazienti con funzione gastrointestinale compromessa (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di atovaquone.
  6. Somministrazione concomitante di agenti controindicati nei 14 giorni precedenti l'inizio di atovaquone come indicato nella sezione 9.4 e nell'attuale Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di atovaquone.
  7. Somministrazione concomitante di warfarin nei 14 giorni precedenti l'inizio dell'atovaquone.
  8. Pazienti che assumono noti inibitori della catena di trasporto degli elettroni come la metformina.
  9. Altre condizioni psicologiche, sociali o mediche, riscontri dell'esame fisico o anomalie di laboratorio che lo sperimentatore ritiene renderebbero il paziente un candidato scarso per la sperimentazione o potrebbero interferire con la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati della sperimentazione.
  10. Pazienti noti per essere sierologicamente positivi per l'epatite B, l'epatite C o l'HIV (non sono richiesti test specifici per l'epatite e l'HIV per confermare l'idoneità a questo studio).
  11. Donne in gravidanza o che allattano o donne in età fertile a meno che non vengano utilizzati metodi contraccettivi altamente efficaci.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: NON_RANDOMIZZATO
  • Modello interventistico: PARALLELO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Coorte 1
Sospensione di atovaquone, 750 mg/5 ml bd e 1000 mg (6,25 ml) bd per 7-17 giorni. Dispositivo: PET-CT, Dispositivo: DWI-MRI
Droga: Atovaquone
Atovaquone ha un'autorizzazione all'immissione in commercio dell'UE (detenuta da Glaxo Wellcome UK Ltd) ed è indicato per il trattamento acuto della polmonite da Pneumocystis (PCP) da lieve a moderata. Viene anche utilizzato in combinazione con il proguanile per la profilassi della malaria.
Altri nomi:
  • Bene
NESSUN_INTERVENTO: Coorte 2
Dispositivo: PET-CT, Dispositivo: DWI-MRI

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione percentuale nella riduzione dell'ipossia da parte dell'atovaquone
Lasso di tempo: Giorno 0 v Giorno 7-17 e Giorno 0 post intervento chirurgico (campione tumorale)
Riduzione media del volume ipossico (%) nell'assorbimento di 18F-fluoromisonidazolo (18F-MISO)/18F-fluoroazomicina arabinoside (18F-FAZA) come rilevato dall'ipossia-PET (tomografia a emissione di positroni)-TC.
Giorno 0 v Giorno 7-17 e Giorno 0 post intervento chirurgico (campione tumorale)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Riduzione della perfusione da atovaquone
Lasso di tempo: Giorno 0 contro Giorno 7-17
Cambiamenti nel flusso sanguigno tumorale misurati mediante modellazione cinetica TC di perfusione, DWI-MRI, DCE-MRI e PET
Giorno 0 contro Giorno 7-17
Sostituzione dell'imaging hyp-PET-CT con marcatori sierologici di ipossia
Lasso di tempo: Giorno 0 contro Giorno 7-17
Cambiamenti nei volumi ipossici derivati ​​​​da ipossia-PET-TC rispetto ai cambiamenti nei livelli plasmatici dei marcatori sierologici di ipossia
Giorno 0 contro Giorno 7-17
Riproducibilità
Lasso di tempo: Giorno 0 contro Giorno 7-17
Confronto di parametri derivati ​​da ipossia-PET-TC, TC di perfusione, test sierologici, imaging pesato in diffusione (DWI-MRI) e risonanza magnetica con contrasto dinamico (DCE-MRI)
Giorno 0 contro Giorno 7-17

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Correlazione della modificazione dell'ipossia con i livelli PK (farmacocinetici) di atovaquone (plasma e tumore)
Lasso di tempo: Giorno 0 v Giorno 7-17 per il livello plasmatico. Giorno 0 v Post resezione per campione tumorale (solo coorte 1)
Misurazione basata su HPLC (cromatografia liquida ad alta pressione) del livello plasmatico e del livello tumorale di atovaquone
Giorno 0 v Giorno 7-17 per il livello plasmatico. Giorno 0 v Post resezione per campione tumorale (solo coorte 1)
Correlazioni tra imaging e istologia
Lasso di tempo: Giorno 0 contro Giorno 7-17
Confronto dell'ipossia istologica e dei parametri vascolari con l'imaging precedente che misura l'ipossia, la perfusione e la glicolisi
Giorno 0 contro Giorno 7-17
Correlazioni tra marcatori di ipossia sierologici e istologia
Lasso di tempo: Giorno 0 contro Giorno 7-17
Confronto dei parametri di ipossia sierologica con immunoistochimica sulla colorazione con pimonidazolo
Giorno 0 contro Giorno 7-17
Valutare se l'atovaquone si traduce in un livello inferiore di espressione della firma del metagene dell'ipossia
Lasso di tempo: Giorno 0 contro Giorno 7-17
Espressione della firma metagenica dell'ipossia e test individuali per misurare l'espressione/mutazione genica
Giorno 0 contro Giorno 7-17
Sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale
Lasso di tempo: A 12 e 24 mesi
Sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale
A 12 e 24 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Oxford

Investigatori

  • Investigatore principale: Geoff Higgins, MBChB, MRCP, FRCR, University of Oxford

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (EFFETTIVO)

1 maggio 2016

Completamento primario (EFFETTIVO)

1 ottobre 2018

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

1 dicembre 2018

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

7 settembre 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

8 dicembre 2015

Primo Inserito (STIMA)

11 dicembre 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

4 settembre 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

2 settembre 2019

Ultimo verificato

1 gennaio 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • OCTO-073

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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