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Atovaquone comme modificateur de l'hypoxie tumorale (ATOM)

2 septembre 2019 mis à jour par: University of Oxford

Étude préopératoire de la fenêtre d'opportunité des effets de l'atovaquone sur l'hypoxie dans le carcinome pulmonaire non à petites cellules

Les tumeurs solides ont souvent un système vasculaire très désorganisé qui se traduit par une faible oxygénation. Ceci, combiné à des taux métaboliques élevés, conduit à une demande en oxygène supérieure à l'offre, provoquant une hypoxie tumorale. L'hypoxie entraîne de multiples processus cellulaires impliqués dans les caractéristiques du cancer. L'hypoxie tumorale diminue également l'efficacité des traitements anticancéreux. Cela est particulièrement vrai pour les patients traités par radiothérapie car il est reconnu depuis longtemps que les cellules tumorales hypoxiques nécessitent 3 fois la dose de rayonnement pour provoquer la même quantité de mort cellulaire que les cellules irradiées dans des conditions normales d'oxygène.

À ce jour, la majorité des tentatives visant à surmonter l'hypoxie tumorale se sont concentrées sur l'augmentation de l'apport d'oxygène. Cependant, de telles techniques ont produit au mieux des avantages modestes et par la suite n'ont pas été adoptées dans la pratique clinique actuelle.

Une approche alternative intéressante pour lutter contre l'hypoxie tumorale consiste à diminuer la « demande » d'oxygène en réduisant la consommation d'oxygène de la tumeur. Il a été suggéré que cette stratégie était plus efficace pour réduire l'hypoxie que les méthodes précédentes visant à augmenter l'apport d'oxygène.

Les données précliniques démontrent que l'atovaquone, un médicament antiprotozoaire couramment prescrit, réduit de manière significative la consommation d'oxygène dans diverses lignées cellulaires tumorales in vitro. Cette réduction de la consommation d'oxygène conduit à une réduction profonde de l'hypoxie tumorale dans les modèles animaux. Il est anticipé que si ces effets sur l'hypoxie tumorale pouvaient être reproduits chez l'homme, leurs tumeurs pourraient être rendues nettement plus sensibles à la radiothérapie.

Cet essai de fenêtre d'opportunité évaluera si l'atovaquone réduit significativement l'hypoxie tumorale chez les patients adultes référés pour une intervention chirurgicale suspectés d'être atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules. Celle-ci sera évaluée à l'aide d'une combinaison d'imagerie fonctionnelle et de marqueurs circulants d'hypoxie. S'il est démontré que l'atovaquone entraîne une réduction de l'hypoxie tumorale, des essais cliniques plus importants seront menés pour déterminer si cet agent bien toléré et peu coûteux améliore l'efficacité de la radiothérapie et les résultats cliniques.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

46

Phase

  • Première phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Royaume-Uni
    • Oxfordshire
      • Oxford, Oxfordshire, Royaume-Uni, OX3 7LE
        • Churchill Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. NSCLC suspecté considéré comme pouvant être réséqué chirurgicalement par la réunion de l'équipe multidisciplinaire pulmonaire (MDT).
  2. Au moins une lésion mesurable (longueur maximale supérieure à 2,5 cm dans n'importe quelle direction) que les enquêteurs considèrent sur l'imagerie de routine (TDM ou TEP-TDM réalisée dans les 60 jours précédant le consentement (les scans plus anciens peuvent être acceptés à la discrétion du chef Enquêteur fournissant les résultats restent cliniquement significatifs)) susceptibles de contenir des régions d'hypoxie.
  3. Homme ou femme, Age ≥ 18 ans.
  4. Score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
  5. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole, aux visites de suivi prévues et aux examens pendant la durée de l'étude.
  6. Consentement éclairé écrit (signé et daté).
  7. Indices hématologiques et biochimiques dans des plages données

Critère d'exclusion:

  1. Antécédents de chimiothérapie systémique ou de thérapie biologique dans les 21 jours suivant le début du traitement par atovaquone.
  2. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique interventionnel dans les 28 jours précédant l'inscription.
  3. Réaction indésirable antérieure connue à l'atovaquone ou à ses excipients.
  4. Hépatite active, maladie de la vésicule biliaire ou pancréatite
  5. Patients présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'atovaquone.
  6. Administration concomitante d'agents contre-indiqués dans les 14 jours précédant le début de l'atovaquone comme indiqué dans la rubrique 9.4 et le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) actuel de l'atovaquone.
  7. Administration concomitante de warfarine dans les 14 jours précédant le début de l'atovaquone.
  8. Patients prenant des inhibiteurs connus de la chaîne de transport d'électrons tels que la metformine.
  9. Autre condition psychologique, sociale ou médicale, résultat d'examen physique ou anomalie de laboratoire que l'investigateur considère comme faisant du patient un mauvais candidat à l'essai ou pouvant interférer avec le respect du protocole ou l'interprétation des résultats de l'essai.
  10. Patients connus pour être sérologiquement positifs pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH (les tests de dépistage de l'hépatite et du VIH spécifiquement pour confirmer l'éligibilité à cet essai ne sont pas requis).
  11. Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes en âge de procréer, sauf si des méthodes de contraception hautement efficaces sont utilisées.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Cohorte 1
Suspension d'atovaquone, 750mg/5ml bd et 1000mg (6.25ml) bd pendant 7-17 jours. Appareil : PET-CT, Appareil : DWI-MRI
Médicament: Atovaquone
Atovaquone a une autorisation de mise sur le marché de l'UE (détenue par Glaxo Wellcome UK Ltd) et est indiquée pour le traitement aigu de la pneumonie à Pneumocystis (PCP) légère à modérée. Il est également utilisé en association avec le proguanil pour la prophylaxie du paludisme.
Autres noms:
  • Wellvone
AUCUNE_INTERVENTION: Cohorte 2
Appareil : PET-CT, Appareil : DWI-MRI

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Variation en pourcentage de la réduction de l'hypoxie par l'atovaquone
Délai: Jour 0 v Jour 7-17, et Jour 0 après la chirurgie (échantillon de tumeur)
Réduction moyenne du volume hypoxique (%) dans l'absorption de 18F-fluoromisonidazole (18F-MISO)/18F-fluoroazomycine arabinoside (18F-FAZA) détectée par hypoxie-TEP (tomographie par émission de positons)-TDM.
Jour 0 v Jour 7-17, et Jour 0 après la chirurgie (échantillon de tumeur)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réduction de la perfusion par l'atovaquone
Délai: Jour 0 contre Jour 7-17
Modifications du flux sanguin tumoral mesurées par TDM de perfusion, DWI-MRI, DCE-MRI et modélisation cinétique TEP
Jour 0 contre Jour 7-17
Remplacement de l'imagerie hyp-PET-CT par des marqueurs sérologiques d'hypoxie
Délai: Jour 0 contre Jour 7-17
Modifications des volumes hypoxiques dérivés de l'hypoxie-TEP-TDM par rapport aux modifications des taux plasmatiques des marqueurs sérologiques de l'hypoxie
Jour 0 contre Jour 7-17
Reproductibilité
Délai: Jour 0 contre Jour 7-17
Comparaison des paramètres dérivés de l'hypoxie-PET-CT, de la TDM de perfusion, des tests sérologiques, de l'imagerie pondérée en diffusion (DWI-MRI) et de l'IRM dynamique à contraste amélioré (DCE-MRI)
Jour 0 contre Jour 7-17

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Corrélation de la modification de l'hypoxie avec les niveaux PK (pharmacocinétique) d'atovaquone (plasma et tumeur)
Délai: Jour 0 v Jour 7-17 pour le niveau plasmatique. Jour 0 v Post-résection pour l'échantillon de tumeur (cohorte 1 uniquement)
Mesure basée sur HPLC (chromatographie liquide à haute pression) du taux plasmatique et du taux tumoral d'atovaquone
Jour 0 v Jour 7-17 pour le niveau plasmatique. Jour 0 v Post-résection pour l'échantillon de tumeur (cohorte 1 uniquement)
Corrélations entre imagerie et histologie
Délai: Jour 0 contre Jour 7-17
Comparaison des paramètres histologiques de l'hypoxie et de la vascularisation avec une imagerie antérieure mesurant l'hypoxie, la perfusion et la glycolyse
Jour 0 contre Jour 7-17
Corrélations entre les marqueurs sérologiques de l'hypoxie et l'histologie
Délai: Jour 0 contre Jour 7-17
Comparaison des paramètres d'hypoxie sérologique avec l'immunohistochimie sur coloration au pimonidazole
Jour 0 contre Jour 7-17
Évaluer si l'atovaquone entraîne un niveau inférieur d'expression de la signature métagène de l'hypoxie
Délai: Jour 0 contre Jour 7-17
Expression de la signature métagène de l'hypoxie et tests individuels pour mesurer l'expression/mutation des gènes
Jour 0 contre Jour 7-17
Survie sans progression et survie globale
Délai: A 12 et 24 mois
Survie sans progression et survie globale
A 12 et 24 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Oxford

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Geoff Higgins, MBChB, MRCP, FRCR, University of Oxford

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

1 mai 2016

Achèvement primaire (RÉEL)

1 octobre 2018

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 décembre 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 septembre 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 décembre 2015

Première publication (ESTIMATION)

11 décembre 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

4 septembre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 septembre 2019

Dernière vérification

1 janvier 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • OCTO-073

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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