Células T citotóxicas específicas para CMV autólogas y temozolomida en el tratamiento de pacientes con glioblastoma

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• FASE II DE EXPANSIÓN DE LA DOSIS EN GBM RECURRENTE EN RESECCIÓN: Tener glioma maligno (glioblastoma o gliosarcoma) de grado IV de la Organización Mundial de la Salud confirmado histológicamente; los participantes también serán elegibles si la histología original era un glioma de grado inferior y se sospecha una transformación a glioblastoma según los hallazgos de imágenes; si el informe anatomopatológico final después de la resección no confirma la recurrencia del glioblastoma o el gliosarcoma, se realizará un seguimiento de los eventos adversos (EA) y la supervivencia del sujeto, pero se excluirá para otro análisis objetivo primario y secundario; el sujeto será reemplazado
• FASE II DE EXPANSIÓN DE LA DOSIS EN GBM RECIÉN DIAGNOSTICADOS: Tienen glioma de grado IV (glioblastoma o gliosarcoma) confirmado histológicamente por la Organización Mundial de la Salud.
• FASE II EXPANSIÓN DE LA DOSIS EN GBM RECURRENTE EN RESECCIÓN: Sea en la primera recaída; Nota: la recaída se define como la progresión después de la terapia inicial (es decir, radiación, quimioterapia o radiación más (+) quimioterapia); si el participante tuvo una resección quirúrgica por enfermedad recidivante y no se instituyó una terapia antitumoral durante hasta 12 semanas, esto se considera una recaída; para los participantes que recibieron tratamiento previo para un glioma de menor grado, el diagnóstico quirúrgico de glioblastoma o gliosarcoma se considerará como primera recaída
• FASE II DE EXPANSIÓN DE DOSIS EN GBM RECIÉN DIAGNOSTICADOS: Los pacientes deben haber completado la radioterapia estándar con temozolomida (TMZ) concurrente dentro de las 5 semanas (semanas) de la inscripción y no deben tener evidencia de enfermedad progresiva en las imágenes posteriores al tratamiento; la progresión solo se puede definir mediante imágenes de diagnóstico si hay un nuevo realce fuera del campo de radiación (más allá de la región de dosis alta o la línea de isodosis del 80 %) o si hay evidencia inequívoca de tumor viable en el muestreo histopatológico (p. ej., áreas de tumor sólido [ es decir, > 70 % de núcleos de células tumorales en áreas], aumento alto o progresivo del índice de proliferación del homólogo 1 [MIB-1] de mindbomb en comparación con una biopsia anterior, o evidencia de progresión histológica o aumento de la anaplasia en el tumor); Nota: dada la dificultad de diferenciar la verdadera progresión de la pseudoprogresión, el declive clínico por sí solo, en ausencia de confirmación radiográfica o histológica de la progresión, no será suficiente para la definición de enfermedad progresiva en las primeras 12 semanas después de completar la quimiorradioterapia concurrente.
• FASE II EXPANSIÓN DE LA DOSIS EN GBM RECURRENTE EN RESECCIÓN: tienen enfermedad medible que consiste en un volumen mínimo de 1 cm ^ 3
• CMV seropositivo
• FASE I Y FASE II DE EXPANSIÓN DE LA DOSIS EN GBM RECURRENTE QUE SE SOMETE A RESECCIÓN: estar dispuesto a proporcionar tejido de una muestra de tejido de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral
• FASE II EXPANSIÓN DE DOSIS EN GBM RECIENTEMENTE DIAGNOSTICADO: Estar dispuesto a proporcionar tejido de una muestra de tejido de archivo
• Tener un estado funcional de >= 60 en el estado funcional de Karnofsky (KPS)
• Si el paciente toma esteroides, el paciente debe recibir una dosis estable o decreciente de esteroides durante 5 días, no más de 2 mg de dexametasona (o equivalente) en total por día en el momento de la evaluación y el consentimiento; si toma esteroides en el momento de la selección, la dosis deberá reducirse y suspenderse al menos 5 días antes de la infusión de células T del CMV
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 /mcL (realizado dentro de los 14 días [+3 días hábiles] del inicio del tratamiento)
• Plaquetas >= 100,000 / mcL (realizado dentro de los 14 días [+3 días hábiles] del inicio del tratamiento)
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L (realizado dentro de los 14 días [+3 días hábiles] del inicio del tratamiento)
• Creatinina sérica O medida o calculada (la depuración de creatinina debe calcularse según el estándar institucional) depuración de creatinina (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o la depuración de creatinina [CrCl]) =< 1,5 X límite superior de lo normal (LSN) ) O >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (realizado dentro de los 14 días [+3 días hábiles] del inicio del tratamiento)
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN (realizado dentro de los 14 días [+3 días hábiles] del inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 X ULN (realizado dentro de los 14 días [+3 días hábiles] del inicio del tratamiento)
• Coagulación índice normalizado internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN (realizado dentro de los 14 días [+3 días hábiles] del inicio del tratamiento)
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas posteriores a la inscripción en el estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar 2 métodos anticonceptivos durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio o ser estériles quirúrgicamente; sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• FASE I: Tener glioma de grado IV de la OMS confirmado histológicamente por la Organización Mundial de la Salud (glioblastoma o gliosarcoma); los participantes serán elegibles si la histología original era un glioma de bajo grado y se realiza un diagnóstico histológico posterior de glioblastoma o variantes
• FASE I: se debe obtener una resonancia magnética cerebral de referencia no más de 14 días (+ 3 días hábiles) antes de la inscripción en el estudio; el paciente debe estar sin esteroides o con una dosis estable de dexametasona no superior a 2 mg al día durante al menos 5 días antes de ingresar al estudio; los pacientes que se han sometido a una cirugía reciente son elegibles siempre que hayan pasado al menos 3 semanas desde la resección o 1 semana desde la biopsia estereotáctica y se estén recuperando de cualquier complicación quirúrgica o perioperatoria; no se requerirá resección posterior de enfermedad medible
• FASE 1: Los pacientes que se han sometido a una cirugía reciente son elegibles siempre que hayan pasado al menos 3 semanas desde la resección o 1 semana desde la biopsia estereotáctica y se estén recuperando de cualquier complicación quirúrgica o perioperatoria; no se requerirá resección posterior de enfermedad medible
• FASE I: Cualquier número de recaídas previas
• FASE II EXPANSIÓN DE LA DOSIS EN GBM RECURRENTE QUE SE SOMETE A RESECCIÓN: Se debe obtener una resonancia magnética cerebral de referencia no más de 14 días (+ 3 días hábiles) antes de la inscripción en el estudio; el paciente no debe tomar esteroides o una dosis estable de dexametasona no superior a 2 mg al día durante al menos 5 días antes de ingresar al estudio
• FASE II DE EXPANSIÓN DE LA DOSIS EN GBM RECIÉN DIAGNOSTICADOS: una resonancia magnética cerebral de referencia obtenida no más de 14 días (+ 3 días hábiles) antes de la inscripción en el estudio con una dosis estable de esteroides no superior a 2 mg al día de dexametasona durante al menos 5 días, se requiere antes de la entrada de un paciente en el estudio; los pacientes deben estar registrados en el estudio dentro de las 5 semanas posteriores a la finalización de la quimiorradiación concurrente

Criterio de exclusión:

• Ha sido tratado previamente con bevacizumab
• FASE II DE EXPANSIÓN DE LA DOSIS EN GBM RECURRENTE QUE SE SOMETE A RESECCIÓN: El tumor se localiza principalmente en la fosa posterior, la médula espinal o en una ubicación irresecable
• Ha recibido braquiterapia intersticial previa, quimioterapia implantada o tratamientos administrados mediante inyección local o administración mejorada por convección; se excluirá el tratamiento previo con obleas de Gliadel
• FASE I Y FASE II DE EXPANSIÓN DE LA DOSIS EN GBM RECURRENTE EN RESECCIÓN: es = < 12 semanas desde la finalización de la radioterapia de haz externo; los pacientes con enfermedad progresiva comprobada (PD) por resección o con nuevas lesiones fuera del campo de radiación no deben ser excluidos incluso si están dentro de las 12 semanas de radioterapia externa (XRT), según los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) para EP temprana
• FASE I Y FASE II DE EXPANSIÓN DE DOSIS EN GBM RECURRENTE SOMETIDO A RESECCIÓN: Participa actualmente en un estudio de un agente en investigación o utiliza un dispositivo en investigación con fines terapéuticos; no se permite el uso simultáneo de dispositivos Optune
• FASE II DE EXPANSIÓN DE DOSIS EN GBM RECIENTEMENTE DIAGNOSTICADO: Está participando actualmente o ha participado en cualquier otro ensayo terapéutico recién diagnosticado antes o después de la quimiorradiación
• CMV seronegativo
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos); anticuerpo 1 del virus linfotrópico de células T humanas (HTLV) (HTLV1) y/o HTLV2; hepatitis B activa (p. ej., antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC]); NO se excluirán los pacientes con vacunación previa contra el virus de la hepatitis B (VHB) (anticuerpo de superficie anti-hepatitis B [HBs] positivo, HBsAg negativo, anticuerpo central anti-hepatitis B [HBc] negativo) NO serán excluidos
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio.
• FASE II DE EXPANSIÓN DE LA DOSIS EN GBM RECURRENTE QUE SUFRE RESECCIÓN: Ha recibido quimioterapia previa o terapia de molécula pequeña dirigida, dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente; Nota: los sujetos con neuropatía =< grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio; Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa
• FASE II DE EXPANSIÓN DE LA DOSIS EN GBM RECURRENTE EN RESECCIÓN: tiene meningitis gliomatosa conocida, diseminación subependimaria, enfermedad extracraneal o enfermedad multifocal
• FASE II EXPANSIÓN DE LA DOSIS EN GBM RECIÉN DIAGNOSTICADO: tiene meningitis gliomatosa conocida, enfermedad extracraneal o enfermedad multifocal
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores; los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla; los sujetos que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio; los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, a partir de la visita de selección.
• FASE II DE EXPANSIÓN DE LA DOSIS EN GBM RECURRENTE EN RESECCIÓN Y EN GBM RECIÉN DIAGNOSTICADO: Ha recibido terapia previa con cualquier anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• Contraindicación para someterse a resonancias magnéticas
• FASE II EXPANSIÓN DE LA DOSIS EN GBM RECURRENTE QUE SE SOMETE A RESECCIÓN: Evidencia de diátesis hemorrágica o uso de medicación anticoagulante o cualquier medicación que pueda aumentar el riesgo de hemorragia que no se puede detener antes de la cirugía
• FASE I: Tumor localizado principalmente en la fosa posterior o la médula espinal
• FASE I: tiene meningitis gliomatosa conocida, diseminación subependimaria o enfermedad extracraneal