Efecto de la infusión de dosis alta de naloxona controlada por objetivo sobre el dolor y la hiperalgesia durante una lesión por quemadura (TCI-NX-BI)
Efecto de la infusión de naloxona controlada por objetivo en dosis altas sobre el dolor y la hiperalgesia durante una lesión por quemadura. Un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego
En varios estudios con roedores, se ha demostrado que las dosis muy altas de antagonistas opioides (es decir, 3 a 10 mg/kg de naloxona) administradas semanas después de la recuperación de una lesión inflamatoria pueden provocar el restablecimiento de la hiperalgesia y el comportamiento del dolor. Recientemente se ha demostrado que esta sensibilización latente también tiene lugar en humanos.
El presente estudio examina si es posible prever individuos que demostrarán un mayor grado de sensibilización latente al enfrentarse a una lesión que otros. Usando un diseño enriquecido, los sensibilizadores altos (p. ej., el cuartil superior de individuos que desarrollan grandes áreas de hiperalgesia secundaria después de una lesión por quemadura leve) se comparan con sensibilizadores bajos (cuartil inferior), con respecto a la propensión a desarrollar sensibilización latente.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La naloxona es un fármaco antagonista del receptor opioide mu (MOR), que muestra propiedades hipoalgésicas e hiperalgésicas de forma dependiente de la dosis. La naloxona (y otros antagonistas de MOR) se han utilizado en investigaciones para estudiar el papel de los opioides endógenos en el procesamiento central del dolor. Se ha planteado la hipótesis de que la modulación del dolor por opioides endógenos se ve afectada o alterada en condiciones de dolor crónico.
En un estudio anterior que utilizó un modelo de dolor eléctrico en pacientes humanos, la naloxona (21 microg/kg) aumentó el área establecida de hiperalgesia secundaria. Además, la administración de naloxona y naltrexona a animales después de la resolución de una afección inflamatoria ha demostrado un restablecimiento de la hipersensibilidad a un estímulo nocivo, lo que indica una sensibilización latente. Por lo tanto, se ha especulado que los opioides endógenos pueden desempeñar un papel importante en la transición del dolor agudo al crónico en humanos.
Recientemente, sin embargo, los investigadores no pudieron demostrar el restablecimiento de la hiperalgesia secundaria después de la resolución de una lesión por quemadura mediante la administración de naloxona en una dosis baja (21 microg/kg). En base a estos hallazgos, los investigadores plantearon la hipótesis de que los resultados negativos pueden deberse a la dosis baja de naloxona oa una lesión tisular insuficiente para generar una sensibilización latente.
Las dosis sistémicas de antagonistas opioides utilizadas en estudios con animales para demostrar sensibilización latente han sido de 0,3 a 3,0 mg/kg de naltrexona o de 3 a 10 mg/kg de naloxona. Además, se han utilizado dosis altas de 1-2 mg/kg de naloxona en estudios clínicos y experimentales psiquiátricos, endocrinológicos, neurológicos y nutricionales en pacientes e individuos sanos. En un estudio relacionado con el dolor, se administraron 6 mg/kg de naloxona a pacientes sanos por vía intramuscular. En estos estudios, solo se registraron efectos secundarios transitorios de leves a moderados.
Por lo tanto, los investigadores iniciaron un segundo estudio traslacional en el que se planteó la hipótesis de que una dosis más alta de naloxona (2 mg/kg) restablecería la hiperalgesia secundaria en pacientes humanos después de la resolución de una lesión por quemadura leve y, por lo tanto, mostraría una sensibilización latente en humanos. Los investigadores demostraron en 4 de 12 pacientes que la naloxona administrada 7 días después de una lesión por quemadura leve se asoció con el restablecimiento de la hiperalgesia secundaria.
El presente estudio examina si es posible prever individuos que demostrarán un mayor grado de sensibilización latente al enfrentarse a una lesión que otros. Usando un diseño enriquecido, los sensibilizadores altos (p. ej., el cuartil superior de individuos que desarrollan grandes áreas de hiperalgesia secundaria después de una lesión por quemadura leve) se comparan con sensibilizadores bajos (cuartil inferior), con respecto a la propensión a desarrollar sensibilización latente.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Copenhagen, Dinamarca, 2100
- Neuroscience Center, Copenhagen University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- hombre sano
- Consentimiento informado firmado
- Muestra de orina sin trazas de opioides (morfina, metadona, buprenorfina, codeína, tramadol, cetobemidona, oxicodona, hidromorfona, dextro-metorfano)
- ASA I
- Índice de masa corporal (IMC): 18 < IMC < 30 kg/m2
Además Días 2-4:
• Áreas de hiperalgesia secundaria 1 hora después de una lesión por quemadura pertenecientes al cuartil superior (Q3: sensibilizadores altos [n = 20]) o al cuartil inferior (Q1: sensibilizadores bajos [n = 20]) La selección se realiza durante un día de la prueba (Día 0 [n = 80]).
Criterio de exclusión:
- Participantes que no hablan ni entienden danés
- Participantes, que no pueden cooperar con la investigación.
- Reacción alérgica a la morfina u otros opioides (incluida la naloxona)
- Abuso de alcohol o drogas - según la evaluación del investigador
- Uso de psicofármacos
- Enfermedad neurológica o psiquiátrica
- Signos de neuropatía en la región de examen.
- Trauma severo previo en la parte inferior de las piernas con secuelas.
- Cicatrices o tatuajes en las áreas de examen
- condición de dolor crónico
- Uso regular de analgésicos.
- Uso de medicamentos recetados una semana antes del juicio.
- Uso de medicamentos de venta libre (OTC) 48 horas antes del ensayo
- No desarrolla áreas de hiperalgesia secundaria medibles después de IB
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Solución salina normal
Solución salina fisiológica al 0,9 %, i.v.
infusión, total 0,81 ml/kg, infusión controlada por objetivo con tres velocidades de infusión (0,06 ml/kg; 0,19 ml/kg; 0,56 ml/kg) cada una de 25 min de duración.
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comparador de placebo
Otros nombres:
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Experimental: Altas dosis de naloxona
naloxona 4 mg/ml i.v.
infusión, total 3,25 mg/kg, infusión controlada por objetivo con tres velocidades de infusión (0,25 mg/kg; 0,75 mg/kg; 2,25 mg/kg) cada una de 25 min de duración.
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infusión de fármaco activo
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Los cambios en las áreas de hiperalgesia secundaria se evaluarán antes y después de la administración de naloxona/placebo mediante un instrumento de clavija ponderada.
Periodo de tiempo: Línea de base, 1 h, 2 h y 165 h, y (durante la infusión controlada por objetivo) 167 h 35 min, 167 h 59 min y 168 h 25 min después de la lesión por quemadura
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El área de hiperalgesia secundaria se determina utilizando un estimulador de "pin ponderado" (estimuladores PinPrick, MRC Systems GmbH, Heidelberg, Alemania; 128 mN [2606 kPa]).
Los bordes de las áreas se evalúan estimulando a lo largo de ocho líneas simétricas, que convergen hacia el centro de la lesión por quemadura.
La ruta de estimulación comienza al menos 12 cm fuera de los bordes del área de la lesión por quemadura.
Se instruye a los participantes para que informen, con los ojos cerrados, cuando la percepción del estímulo cambia de un pinchazo inocuo a una sensación de escozor, escozor y desagradable, y la posición se indica con un marcador.
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Línea de base, 1 h, 2 h y 165 h, y (durante la infusión controlada por objetivo) 167 h 35 min, 167 h 59 min y 168 h 25 min después de la lesión por quemadura
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dolor durante una lesión por quemadura
Periodo de tiempo: Línea de base, ½ min, 1 min, 2 min, 3 min, 4 min, 5 min, 6 min y 7 min durante la lesión por quemadura
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Las evaluaciones se obtienen mediante una escala de calificación analógica visual (VAS)
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Línea de base, ½ min, 1 min, 2 min, 3 min, 4 min, 5 min, 6 min y 7 min durante la lesión por quemadura
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Umbrales de dolor de pinchazo (PPT) evaluados por instrumentos de alfiler ponderado en áreas de hiperalgesia primaria y secundaria
Periodo de tiempo: Línea de base, 1 h, 2 h y 165 h, y (durante la infusión controlada por objetivo) 168 h 25 min después de la lesión por quemadura
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Los umbrales de dolor por pinchazo (PPT, por sus siglas en inglés) en el área BI primaria y en el área de hiperalgesia secundaria se evalúan con estimuladores de "clavija ponderada" (8 a 512 mN [81 a 10 424 kPa]), comenzando con el estimulador de pinchazo más liviano (8 mN), y aplicando la técnica up-and-down de Dixon modificada.
Se instruye a los participantes para que informen el número de estímulos percibidos como desagradables después de un total de cinco estímulos tipo pinchazo.
La fuerza de pinchazo más baja asociada con ≥ 3 estímulos desagradables se define como PPT.
El valor medio de los cinco PPT se utiliza en análisis de datos posteriores.
Los datos de PPT (8, 16, 32, 64, 128, 256, 512 mN) se convierten a los valores ordinales correspondientes de 1 a 8, donde se registra el valor de "corte" de 8 si no se provoca dolor durante la evaluación con el estimulador pin-prick más pesado (512 mN).
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Línea de base, 1 h, 2 h y 165 h, y (durante la infusión controlada por objetivo) 168 h 25 min después de la lesión por quemadura
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Tiempo de reacción en línea
Periodo de tiempo: Línea base, 1h, 2h y 165h, y (durante la infusión controlada por objetivo) 167h 35min, 167h 59min y 168h 25min
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El tiempo de reacción en línea se mide utilizando http://getyourwebsiteherecom/jswb/rttest01.htm.
Esta aplicación informática muestra un semáforo rojo-verde.
Se indica a los participantes que presionen el botón cuando la luz cambie de rojo a verde.
Se utilizan tres medidas y el valor medio se utiliza como una estimación representativa del tiempo de reacción.
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Línea base, 1h, 2h y 165h, y (durante la infusión controlada por objetivo) 167h 35min, 167h 59min y 168h 25min
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Escala clínica de abstinencia de opiáceos (COWS)
Periodo de tiempo: Línea de base y 165 h, y (durante la infusión controlada por objetivos) 167 h 35 min, 167 h 59 min y 168 h 25 min después de la lesión por quemadura
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La escala clínica de abstinencia de opiáceos (COWS) es una escala basada en un examinador que evalúa los signos de abstinencia de opiáceos.
La clasificación de los síntomas, es decir, cambios en la frecuencia cardíaca, sudoración, inquietud, tamaño de la pupila, dolores de huesos o articulaciones, secreción nasal o lagrimeo, náuseas, vómitos, diarrea, temblores, bostezos, ansiedad o irritabilidad y "piel de gallina", se realizan en 11 categorías.
Las puntuaciones COWS se dividen en: 5-12 = leve; 13-24 = moderado; 25-36 = moderadamente grave; > 36 = reacciones de abstinencia graves.
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Línea de base y 165 h, y (durante la infusión controlada por objetivos) 167 h 35 min, 167 h 59 min y 168 h 25 min después de la lesión por quemadura
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Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS)
Periodo de tiempo: Base
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La escala de ansiedad y depresión hospitalaria (HADS) se utiliza para evaluar la ansiedad y los signos de depresión.
Basado en 14 preguntas sobre el estado del sujeto en la semana anterior, HADS mide la agitación/ansiedad y la depresión a través de dos subescalas (cada una con siete preguntas).
Los participantes deben responder cada pregunta en una escala de 0 a 3. Las dos subescalas se suman por separado.
La puntuación máxima de cada subescala es de 21 puntos y una puntuación de 11 o más puntos sugiere que el participante podría estar sufriendo de ansiedad o depresión.
En caso de puntuación > 11 puntos en la subescala de depresión de la HADS, un médico decidirá si existen signos clínicos de depresión.
Si hay signos de depresión, este diagnóstico se le informará al participante.
Se informará al participante que el diagnóstico de depresión se basa en evaluaciones clínicas; la escala HADS se puede incluir en el procedimiento de diagnóstico.
Si es el deseo de los participantes, debe visitar a su médico general para el diagnóstico
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Base
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Escala de catastrofización del dolor (PCS)
Periodo de tiempo: Base
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La Pain Catastrophizing Scale (PCS) consta de 13 preguntas divididas en tres secciones: rumiación, exageración e impotencia.
Las preguntas se responden de acuerdo a una escala de 0 a 4. Hay evidencia de pensamientos catastrofistas en una puntuación total > 30 puntos.
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Base
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Mads U Werner, MD, DMSc, Neuroscience Center, Copenhagen University Hospital, Denmark
- Silla de estudio: Bradley K Taylor, M.Sc., Ph.D., Department of Physiology, University of Kentucky Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Koppert W, Filitz J, Troster A, Ihmsen H, Angst M, Flor H, Schuttler J, Schmelz M. Activation of naloxone-sensitive and -insensitive inhibitory systems in a human pain model. J Pain. 2005 Nov;6(11):757-64. doi: 10.1016/j.jpain.2005.07.002.
- Campillo A, Cabanero D, Romero A, Garcia-Nogales P, Puig MM. Delayed postoperative latent pain sensitization revealed by the systemic administration of opioid antagonists in mice. Eur J Pharmacol. 2011 Apr 25;657(1-3):89-96. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.01.059. Epub 2011 Feb 4.
- Corder G, Doolen S, Donahue RR, Winter MK, Jutras BL, He Y, Hu X, Wieskopf JS, Mogil JS, Storm DR, Wang ZJ, McCarson KE, Taylor BK. Constitutive mu-opioid receptor activity leads to long-term endogenous analgesia and dependence. Science. 2013 Sep 20;341(6152):1394-9. doi: 10.1126/science.1239403. Erratum In: Science. 2013 Nov 8;342(6159):693.
- Pereira MP, Werner MU, Ringsted TK, Rowbotham MC, Taylor BK, Dahl JB. Does naloxone reinstate secondary hyperalgesia in humans after resolution of a burn injury? A placebo-controlled, double-blind, randomized, cross-over study. PLoS One. 2013 May 31;8(5):e64608. doi: 10.1371/journal.pone.0064608. Print 2013.
- Pereira MP, Donahue RR, Dahl JB, Werner M, Taylor BK, Werner MU. Endogenous Opioid-Masked Latent Pain Sensitization: Studies from Mouse to Human. PLoS One. 2015 Aug 25;10(8):e0134441. doi: 10.1371/journal.pone.0134441. eCollection 2015.
- Edwards RR, Ness TJ, Fillingim RB. Endogenous opioids, blood pressure, and diffuse noxious inhibitory controls: a preliminary study. Percept Mot Skills. 2004 Oct;99(2):679-87. doi: 10.2466/pms.99.2.679-687.
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- Werner MU, Petersen KL, Rowbotham MC, Dahl JB. Healthy volunteers can be phenotyped using cutaneous sensitization pain models. PLoS One. 2013 May 9;8(5):e62733. doi: 10.1371/journal.pone.0062733. Print 2013.
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