Pembrolizumab en metástasis del sistema nervioso central

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener enfermedad confirmada histológica o citológicamente de cualquier tumor sólido.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible en el SNC, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión como ≥5 mm.
• Edad ≥18 años.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)
• Esperanza de vida de más de 6 semanas

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define en la Tabla 1, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.

  • Valores adecuados de laboratorio de función orgánica

    • Hematológico

      ---- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500 /mcL

      ---- Plaquetas ≥100.000 / mcL

      ---- Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación)

    • Renal

      ---- Creatinina sérica ≤1,5 ​​X límite superior normal (LSN)

      ----- O

      ---- Midió o calculó un aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl)

    • Hepático

      ---- Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X LSN

      ----- O

      ---- Bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN

      ---- AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN

      ----- O

      ---- ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas

    • Albúmina >2,5 mg/dL

    • Coagulación ---- Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

      • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
      • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio (Sección de referencia 5.7.2). Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Dosis estable de dexametasona de 2 mg o menos durante 7 días antes del inicio del tratamiento
• Los pacientes pueden tener una enfermedad sistémica progresiva
• Los pacientes con metástasis en la médula espinal no tratada son elegibles si las lesiones son asintomáticas.
• Los pacientes con metástasis del tronco encefálico no tratadas son elegibles si las lesiones son pequeñas y asintomáticas.

• Criterios de elegibilidad específicos de la cohorte

  • Cohorte A:

    • Enfermedad medible del SNC (una lesión parenquimatosa ≥5 mm)
    • Metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas previamente
    • Los pacientes con tumores primarios recientemente diagnosticados y sin tratamiento previo que presentan metástasis cerebrales no deben renunciar a la terapia disponible que ha demostrado un beneficio definitivo en la supervivencia general como terapia de primera línea para la enfermedad metastásica; por lo tanto, en los casos de tumores sólidos sistémicos no tratados previamente, solo serán elegibles aquellos pacientes para los que no haya una terapia disponible con un beneficio de supervivencia general definitivo, aquellos que hayan fallado al menos una línea de terapia previa para su tumor primario, o aquellos que rechacen la terapia estándar. para este estudio. Específicamente, para pacientes con tumores primarios no tratados previamente, se excluirán los siguientes diagnósticos: cáncer de mama HER2 positivo; cáncer de pulmón de células pequeñas; NSCLC con aberraciones tumorales genómicas detectables (p. EGFR, ALK).

  • Cohorte B:

    • Enfermedad medible del SNC (una lesión intracraneal ≥5 mm)

    • Metástasis cerebrales progresivas después de una terapia local previa dirigida al SNC, como radiación o cirugía, definidas por:

      • Lesiones medibles no tratadas en pacientes que han recibido cirugía y/o SRS para una o más lesiones
      • Lesiones residuales o progresivas tras la cirugía si son asintomáticas
      • Los pacientes que han tenido WBRT y/o SRS previos y luego cuyas lesiones han progresado son elegibles. Las lesiones tratadas con SRS pueden ser elegibles si hay evidencia inequívoca de progresión

  • Cohorte C:

    --- Meningitis carcinomatosa, definida por citología positiva

  • Cohorte D:

    • Enfermedad medible del SNC (una lesión parenquimatosa ≥5 mm)
    • 1-4 metástasis cerebrales (donde estaría indicada la radiocirugía estereotáctica)
    • Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o terapia de estudio dentro de los 14 días posteriores al tratamiento del protocolo, o aquellos que no se hayan recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes. Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia.
• Requiere tratamiento con dosis altas de corticosteroides sistémicos definidos como dexametasona > 2 mg/día o bioequivalente dentro de los 7 días posteriores al inicio de la terapia.
• Ha recibido tratamientos inmunosupresores sistémicos, además de corticosteroides sistémicos como se describe en la Sección 3.2.4, dentro de los tres meses posteriores al inicio del fármaco del estudio
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con pembrolizumab. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Incapaz de someterse a una resonancia magnética cerebral.
• Participantes que reciben otras quimioterapias o inmunoterapias concurrentes para su cáncer (excepto las pacientes que recibirán trastuzumab, bisfosfonatos, denosumab o terapia de supresión ovárica. La radioterapia en un sitio metastásico único sintomático o en el cerebro puede permitirse a discreción del investigador).
• Necesitará cirugía local inmediata o radiación para sus metástasis cerebrales.
• Hemorragia aguda sintomática del SNC