Pembrolizumab i metastaser i sentralnervesystemet

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet sykdom fra enhver solid svulst
• Deltakerne må ha målbar sykdom i CNS, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon som ≥5 mm.
• Alder ≥18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)
• Forventet levealder over 6 uker

• Deltakerne må ha normal organ- og margfunksjon som definert i tabell 1, alle screeninglaboratorier bør utføres innen 10 dager etter behandlingsstart.

  • Tilstrekkelig organfunksjon laboratorieverdier

    • Hematologisk

      ---- Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500 /mcL

      ---- Blodplater ≥100 000 / mcL

      ---- Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L uten transfusjon eller EPO-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering)

    • Nyre

      ---- Serumkreatinin ≤1,5 ​​X øvre normalgrense (ULN)

      ----- ELLER

      ---- Målt eller beregnet en kreatininclearance ≥60 mL/min for forsøksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl)

    • Hepatisk

      ---- Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN

      ----- ELLER

      ---- Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN

      ---- AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN

      ----- ELLER

      ---- ≤ 5 X ULN for forsøkspersoner med levermetastaser

    • Albumin >2,5 mg/dL

    • Koagulasjon ---- International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

      • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
      • Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 metoder for prevensjon eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin (Referanseseksjon 5.7.2). Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år.
• Mannlige forsøkspersoner bør godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Stabil dose deksametason 2 mg eller mindre i 7 dager før behandlingsstart
• Pasienter kan ha progressiv systemisk sykdom
• Pasienter med ubehandlede ryggmargsmetastaser er kvalifisert hvis lesjonene er asymptomatiske
• Pasienter med ubehandlede hjernestammemetastaser er kvalifisert hvis lesjonene er små og asymptomatiske

• Kohortspesifikke kvalifikasjonskriterier

  • Kohort A:

    • Målbar CNS-sykdom (én parenkymal lesjon ≥5 mm)
    • Tidligere ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser
    • Pasienter med nylig diagnostiserte, tidligere ubehandlede primærtumorer som viser seg med hjernemetastaser bør ikke gi avkall på tilgjengelig terapi som har vist en definitiv total overlevelsesfordel som førstelinjebehandling for metastatisk sykdom; derfor, i tilfeller av tidligere ubehandlede systemiske solide svulster, vil kun de pasientene som det ikke er tilgjengelig terapi med definitiv total overlevelsesgevinst for, de som har mislyktes i minst én linje med tidligere behandling for sin primære svulst, eller de som nekter standardbehandling være kvalifisert. for denne studien. Spesifikt, for pasienter med tidligere ubehandlede primærtumorer, vil følgende diagnoser bli ekskludert: HER2-positiv brystkreft; småcellet lungekreft; NSCLC med målbare genomiske tumoravvik (f.eks. EGFR, ALK).

  • Kohort B:

    • Målbar CNS-sykdom (én intrakraniell lesjon ≥5 mm)

    • Progressive hjernemetastaser etter tidligere lokal CNS-rettet terapi som stråling eller kirurgi som definert av:

      • Ubehandlede målbare lesjoner hos pasienter som har fått kirurgi og/eller SRS til en eller flere andre lesjoner
      • Resterende eller progressive lesjoner etter operasjonen hvis de er asymptomatiske
      • Pasienter som tidligere har hatt WBRT og/eller SRS og deretter hvis lesjoner har utviklet seg, er kvalifisert. Lesjoner behandlet med SRS kan være kvalifisert hvis det er utvetydige bevis på progresjon

  • Kohort C:

    --- Karsinomatøs meningitt, som definert av positiv cytologi

  • Kohort D:

    • Målbar CNS-sykdom (én parenkymal lesjon ≥5 mm)
    • 1-4 hjernemetastaser (hvor stereotaktisk radiokirurgi vil være indisert)
    • Histologisk bekreftet diagnose av melanom

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi, målrettet terapi med små molekyler eller studieterapi innen 14 dager etter protokollbehandling, eller de som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 2 uker tidligere. Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien. Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Har diagnosen immunsvikt.
• Krever behandling med høydose systemiske kortikosteroider definert som deksametason >2mg/dag eller bioekvivalent innen 7 dager etter behandlingsstart.
• Har mottatt systemisk immunsuppressiv behandling, bortsett fra systemiske kortikosteroider som beskrevet i avsnitt 3.2.4, innen tre måneder etter oppstart av studiemedikamentet
• Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med pembrolizumab. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Kan ikke gjennomgå hjerne MR.
• Deltakere som får andre samtidige kjemoterapier eller immunterapier for kreften deres (bortsett fra pasienter som vil motta trastuzumab, bisfosfonater, denosumab eller ovariesuppresjonsterapi Strålebehandling til et symptomatisk enkelt metastatisk sted eller til hjernen kan tillates etter etterforskerens skjønn).
• Vil trenge øyeblikkelig lokal kirurgi eller stråling for hjernemetastaser
• Akutt symptomatisk CNS-blødning