Terapia Génica para la Hemofilia A. (GO-8)

Criterios de inclusión:

I. Varones adultos, ≥ 18 años de edad; diagnóstico confirmado de HA grave (niveles basales de hFVIII en plasma de <1 % de lo normal; evaluado mediante un ensayo cromogénico o de coagulación de una etapa) como resultado de mutaciones genéticas que tienen un bajo riesgo de desarrollo de inhibidores, como inversiones del intrón 22, inversiones del intrón 1 , mutaciones en el sitio de empalme, pequeñas deleciones/inserciones, duplicaciones y mutaciones sin sentido; II. Un fenotipo de sangrado severo definido por al menos uno de los siguientes: (a) En profilaxis por antecedentes de sangrado o (b) Terapia a demanda con un historial actual o pasado de 4 o más episodios de sangrado/año o (c) evidencia de artropatía hemofílica crónica (dolor, daño articular y pérdida del rango de movimiento) III. Recibió tratamiento con concentrados de hFVIII con al menos > 50 días de exposición; IV. Capaz de dar un consentimiento informado completo y capaz de cumplir con todos los requisitos del ensayo, incluido el seguimiento a largo plazo de 5 años; V. Dispuestos a practicar la anticoncepción de barrera hasta que al menos tres muestras de semen consecutivas después de la administración del vector estén por debajo de la sensibilidad del ensayo para las secuencias del vector;

Criterio de exclusión:

VI. Presencia de anticuerpos neutralizantes anti-hFVIII (inhibidor, determinado por el ensayo de inhibidores de Bethesda) en el momento de la inscripción o antecedentes de inhibidor de hFVIII; VIII. Pacientes con hemofilia A grave con grandes deleciones (múltiples exones) y mutaciones sin sentido del gen F8.

VIII. Uso de terapia en investigación para la hemofilia dentro de los 30 días anteriores a la inscripción; IX. Sujetos con hepatitis B o C activa, y positividad de la carga viral de HBsAg o HCV RNA, respectivamente, o que estén actualmente en terapia antiviral para la hepatitis B o C. (Se requerirán análisis virales negativos en dos muestras, recolectadas con al menos seis meses de diferencia, para ser considerados negativo. Son elegibles tanto los aclaradores naturales como aquellos que han eliminado el VHC con terapia antiviral).

X. Evidencia serológica de VIH; XI. Evidencia de disfunción hepática (ALT persistentemente elevada > 1,5 veces el límite superior de lo normal); XII. Glaucoma no controlado, diabetes mellitus o hipertensión (PA sistólica consistentemente ≥140 mmHg o PA diastólica consistentemente ≥90 mmHg); XIII. Cualquier enfermedad o condición (incluido el cáncer) a criterio del médico que impida que el paciente cumpla plenamente con los requisitos del estudio; XIV. Lesiones pulmonares sospechosas en la tomografía computarizada que aumentan la posibilidad de cáncer o patología premaligna (basado en la tomografía computarizada de tórax realizada en la selección o dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección) XV. Presencia de anomalía hepática sospechosa de malignidad en la ecografía hepática de cribado XVI. Pacientes con insuficiencia cardiaca no controlada o angina inestable; XVII. Anticuerpos anti-AAV8 neutralizantes detectables XVIII. Recibió un vector AAV o cualquier otro agente de transferencia de genes en los 6 meses anteriores XIX. Antecedentes de tuberculosis activa, enfermedad fúngica u otra infección crónica XX. Sujetos que no están dispuestos a proporcionar las muestras de semen requeridas XXI. Estado funcional deficiente (puntuación de la OMS > 1) XXII. Pacientes con alto riesgo de eventos tromboembólicos (los pacientes de alto riesgo incluirían aquellos con antecedentes de tromboembolismo arterial o venoso (p. trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular no hemorrágico, embolia arterial) y aquellos con trombofilia adquirida, incluidas afecciones como la fibrilación auricular).

XXIII. Pacientes con una puntuación CHA2DS2-VASc de 2 o superior