Gentherapie voor hemofilie A. (GO-8)

Inclusiecriteria:

I. Volwassen mannen, ≥ 18 jaar; bevestigde diagnose van ernstige HA (baseline plasma hFVIII-spiegels van <1% van normaal; beoordeeld door een eentrapsstollings- of chromogene assay) als gevolg van genmutaties met een laag risico op ontwikkeling van remmers, zoals intron 22-inversies, intron 1-inversies , splice-site mutaties, kleine deleties/inserties, duplicaties en missense mutaties; II. Een fenotype van ernstige bloedingen zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende: (a) profylaxe voor een voorgeschiedenis van bloedingen of (b) therapie op aanvraag met een huidige of vroegere voorgeschiedenis van 4 of meer bloedingsepisodes/jaar of (c) bewijs van chronische hemofiele artropathie (pijn, gewrichtsschade en bewegingsverlies) III. Behandeling ondergaan met hFVIII-concentraten met ten minste >50 blootstellingsdagen; IV. In staat om volledige geïnformeerde toestemming te geven en in staat om te voldoen aan alle vereisten van het onderzoek, inclusief 5 jaar lange termijn follow-up; V. Bereid zijn om barrière-anticonceptie toe te passen totdat ten minste drie opeenvolgende spermamonsters na vectortoediening onder de gevoeligheid van de assay voor vectorsequenties zijn;

Uitsluitingscriteria:

VI. Aanwezigheid van neutraliserende anti-hFVIII-antilichamen (remmer, bepaald door de Bethesda-remmerassay) op het moment van inschrijving of een voorgeschiedenis van hFVIII-remmer; VII. Ernstige hemofilie A-patiënten met grote deleties (meerdere exons) en onzinnige mutaties van het F8-gen.

VIII. Gebruik van onderzoekstherapie voor hemofilie binnen 30 dagen vóór inschrijving; IX. Proefpersonen met respectievelijk actieve hepatitis B of C, en HBsAg of HCV RNA viral load positivity, of die momenteel antivirale therapie voor hepatitis B of C ondergaan. negatief. Zowel natuurlijke clearers als degenen die HCV hebben geklaard met antivirale therapie komen in aanmerking).

X. Serologisch bewijs van HIV; XI. Bewijs van leverdisfunctie (aanhoudend verhoogd ALAT >1,5x bovengrens van normaal); XII. Ongecontroleerd glaucoom, diabetes mellitus of hypertensie (systolische bloeddruk consistent ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk consistent ≥90 mmHg); XIII. Elke ziekte of aandoening (waaronder kanker) naar het oordeel van de arts waardoor de patiënt niet volledig aan de vereisten van het onderzoek kan voldoen; XIV. Verdachte longlaesies op CT-scan die de mogelijkheid van kanker of premaligne pathologie verhogen (gebaseerd op CT-scan van de borst uitgevoerd bij screening of binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek) XV. Aanwezigheid van leverafwijking die verdacht is van maligniteit bij screening lever echografie XVI. Patiënten met ongecontroleerd hartfalen of onstabiele angina pectoris; XVII. Detecteerbare neutraliserende anti-AAV8-antilichamen XVIII. In de afgelopen 6 maanden een AAV-vector of een ander genoverdrachtsmiddel ontvangen XIX. Geschiedenis van actieve tuberculose, schimmelziekte of andere chronische infectie XX. Proefpersonen die niet bereid zijn om de vereiste spermamonsters af te staan ​​XXI. Slechte prestatiestatus (WHO-score >1) XXII. Patiënten met een hoog risico op trombo-embolische voorvallen (patiënten met een hoog risico zijn patiënten met een voorgeschiedenis van arteriële of veneuze trombo-embolie (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie, niet-hemorragische beroerte, arteriële embolie) en patiënten met verworven trombofilie, inclusief aandoeningen zoals atriumfibrilleren).

XXIII. Patiënten met een CHA2DS2-VASc-score van 2 en hoger