Генная терапия гемофилии А. (GO-8)

Критерии включения:

I. Взрослые мужчины в возрасте ≥ 18 лет; подтвержденный диагноз тяжелой ГА (исходные уровни чFVIII в плазме <1% от нормы; оценивается с помощью одноэтапного анализа свертывания крови или хромогенного анализа), возникающего в результате генных мутаций с низким риском развития ингибиторов, таких как инверсии интрона 22, инверсии интрона 1 , мутации сайта сплайсинга, небольшие делеции/вставки, дупликации и миссенс-мутации; II. Тяжелый фенотип кровотечения, определяемый по крайней мере одним из следующих признаков: (а) профилактика кровотечений в анамнезе или (б) терапия по требованию при наличии в анамнезе 4 и более эпизодов кровотечений в настоящее время или в прошлом, или (в) доказательства хронической гемофильной артропатии (боль, поражение суставов и потеря объема движений) III. Получали лечение концентратами чFVIII с экспозицией не менее >50 дней; IV. Способен дать полное информированное согласие и способен соблюдать все требования исследования, включая 5-летнее долгосрочное наблюдение; V. Готовность применять барьерную контрацепцию до тех пор, пока как минимум три последовательных образца спермы после введения вектора не окажутся ниже чувствительности анализа для последовательностей вектора;

Критерий исключения:

VI. Наличие нейтрализующих антител к чFVIII (ингибитор, определяемый с помощью анализа ингибиторов Bethesda) во время регистрации или предшествующий прием ингибитора чFVIII; VII. Пациенты с тяжелой формой гемофилии А с большими делециями (множественными экзонами) и нонсенс-мутациями гена F8.

VIII. Использование экспериментальной терапии гемофилии в течение 30 дней до включения в исследование; IX. Субъекты с активным гепатитом B или C и положительной вирусной нагрузкой HBsAg или РНК HCV, соответственно или в настоящее время проходят противовирусную терапию гепатита B или C. отрицательный. Право на участие имеют как естественные очистители, так и те, кто излечился от ВГС с помощью противовирусной терапии).

X. Серологические признаки ВИЧ; XI. Признаки дисфункции печени (стойко повышенный уровень АЛТ более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы); XII. Неконтролируемая глаукома, сахарный диабет или артериальная гипертензия (систолическое АД постоянно ≥140 мм рт.ст. или диастолическое АД постоянно ≥90 мм рт.ст.); XIII. Любое заболевание или состояние (включая рак) по усмотрению врача, которое не позволяет пациенту в полной мере выполнять требования исследования.; XIV. Подозрительные поражения легких на КТ, которые повышают вероятность рака или предраковой патологии (на основании КТ грудной клетки, выполненной во время скрининга или в течение 6 месяцев до визита для скрининга) XV. Наличие аномалии печени, подозрительной на злокачественность при скрининговом УЗИ печени XVI. Пациенты с неконтролируемой сердечной недостаточностью или нестабильной стенокардией; XVII. Обнаруживаемые нейтрализующие антитела против AAV8 XVIII. Получил вектор AAV или любой другой агент переноса генов в течение предыдущих 6 месяцев. XIX. История активного туберкулеза, грибкового заболевания или другой хронической инфекции XX. Субъекты, которые не желают предоставлять требуемые образцы спермы XXI. Неудовлетворительное состояние (оценка ВОЗ >1) XXII. Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (пациенты с высоким риском включают пациентов с артериальной или венозной тромбоэмболией в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, негеморрагический инсульт, артериальная эмболия) и лица с приобретенной тромбофилией, включая такие состояния, как мерцательная аритмия).

XXIII. Пациенты с оценкой CHA2DS2-VASc 2 и выше