Terapia genica per l'emofilia A. (GO-8)

Criterio di inclusione:

I. Maschi adulti, ≥ 18 anni di età; diagnosi confermata di HA grave (livelli plasmatici di hFVIII al basale <1% del normale; valutati mediante un test di coagulazione a una fase o cromogenico) derivante da mutazioni geniche che hanno un basso rischio di sviluppo di inibitori, come inversioni dell'introne 22, inversioni dell'introne 1 , mutazioni del sito di splicing, piccole delezioni/inserzioni, duplicazioni e mutazioni missenso; II. Un fenotipo di sanguinamento grave come definito da almeno uno dei seguenti: (a) In profilassi per una storia di sanguinamento o (b) Terapia al bisogno con una storia attuale o passata di 4 o più episodi di sanguinamento/anno o (c) evidenza di artropatia emofilica cronica (dolore, danno articolare e perdita di mobilità) III. Trattamento ricevuto con concentrati di hFVIII con almeno >50 giorni di esposizione; IV. In grado di fornire il pieno consenso informato e in grado di soddisfare tutti i requisiti dello studio, compreso il follow-up a lungo termine di 5 anni; V. Disponibilità a praticare la contraccezione di barriera fino a quando almeno tre campioni di sperma consecutivi dopo la somministrazione del vettore non siano al di sotto della sensibilità del test per le sequenze del vettore;

Criteri di esclusione:

VI. Presenza di anticorpi neutralizzanti anti-hFVIII (inibitore, determinato dal test dell'inibitore Bethesda) al momento dell'arruolamento o una precedente storia di inibitore di hFVIII; VII. Pazienti con emofilia A grave con ampie delezioni (esoni multipli) e mutazioni senza senso del gene F8.

VIII. Uso di terapia sperimentale per l'emofilia entro 30 giorni prima dell'arruolamento; IX. Soggetti con epatite attiva B o C e positività alla carica virale HBsAg o HCV RNA, rispettivamente o attualmente in terapia antivirale per epatite B o C. negativo. Sono ammissibili sia i clearer naturali che coloro che hanno eliminato l'HCV con una terapia antivirale).

X. Prove sierologiche di HIV; XI. Evidenza di disfunzione epatica (ALT persistentemente elevata > 1,5 volte il limite superiore della norma); XII. Glaucoma non controllato, diabete mellito o ipertensione (pressione arteriosa sistolica costantemente ≥140 mmHg o pressione arteriosa diastolica costantemente ≥90 mmHg); XIII. Qualsiasi malattia o condizione (incluso il cancro) a discrezione del medico che impedirebbe al paziente di soddisfare pienamente i requisiti dello studio.; XIV. Lesioni polmonari sospette alla TAC che aumentano la possibilità di cancro o patologia precancerosa (basata sulla TAC del torace eseguita allo screening o nei 6 mesi precedenti la visita di screening) XV. Presenza di un'anomalia epatica sospetta di malignità allo screening ecografico del fegato XVI. Pazienti con insufficienza cardiaca incontrollata o angina instabile; XVII. Anticorpi neutralizzanti rilevabili anti-AAV8 XVIII. Ha ricevuto un vettore AAV o qualsiasi altro agente di trasferimento genico nei 6 mesi precedenti XIX. Storia di tubercolosi attiva, malattia fungina o altra infezione cronica XX. Soggetti che non sono disposti a fornire i campioni di seme richiesti XXI. Performance status scarso (punteggio OMS >1) XXII. Pazienti ad alto rischio di eventi tromboembolici (i pazienti ad alto rischio includerebbero quelli con una storia di tromboembolia arteriosa o venosa (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus non emorragico, embolia arteriosa) e quelli con trombofilia acquisita, comprese condizioni come la fibrillazione atriale).

XXIII. Pazienti con un punteggio CHA2DS2-VASc pari o superiore a 2